Desarrollo de biosimilares

Los biosimilares suelen ser glicoproteínas grandes y complejas. Su estructura proteica está unida covalentemente al lado de los grupos monosacáridos y / o oligosacáridos. En la mayoría de los casos, este llamado patrón de glicolización es importante para la arquitectura tridimensional y el modo de acción del biosimilar. Las investigaciones de estas proteínas solo son posibles con la ayuda de métodos de análisis complejos. Esta investigación es la base para el desarrollo de biosimilares. Los biosimilares tridimensionales solo pueden estar formados por células u organismos vitales. Entonces se producen en células vivas. La ingeniería genética ayuda aquí. Sin este moderno proceso biotecnológico, el proceso de fabricación de biosimilares no es posible. La selección del sistema huésped biológico es de crucial importancia. A menudo, existe una gran discrepancia filogenética para los humanos. De esta forma, casi se puede descartar la contaminación por patógenos patógenos para el ser humano. Esta es la razón por la que las proteínas terapéuticas ahora se aíslan a menudo de organismos eucariotas como, por ejemplo, bacterias o levaduras. Cuanto mayor sea la similitud filogenética entre los sistemas hospedadores y los humanos, más complicados y lentos serán los procedimientos para evitar de manera confiable la contaminación por patógenos humanos.

Proceso de fabricación de biosimilares

Los principales actores en el proceso de fabricación de biosimilares son los microorganismos y los cultivos celulares. Estos se manipulan de tal manera que sintetizan bioquímicamente exactamente el biosimilar altamente complejo deseado que se desea. Cada paso del proceso de fabricación se especifica con precisión. Esta es la única forma de lograr la mayor precisión posible de diferentes clones de producción. En su desarrollo, cada biosimilar debe encajar en los llamados corredores de especificación con rangos de fluctuación definidos con precisión. De esta forma, la seguridad y las características pueden mantenerse constantes en las zonas fronterizas a pesar de la inevitable heterogeneidad de las moléculas del ingrediente activo. Además de las características de la molécula, los atributos de calidad definidos incluyen las características del proceso. Estos también se pueden encontrar en las correspondientes monografías de ingredientes activos, como en la Farmacopea Europea (Ph. Eur.). Las ventanas de especificación de procesos se relacionan, entre otras cosas, con:

  • Preferencia de líneas celulares de producción para biosíntesis.
  • Mecanismos de control del cultivo celular.
  • Composición y caracterización de las respectivas sustancias nutritivas
  • Composición del medio y condiciones de temperatura en el proceso de fermentación.
  • Purificación, centrifugación y cromatografía de proteínas
  • llenado estéril del fármaco terminado
  • La totalidad de los requisitos técnicos de las plantas de fabricación.


Para todas las propiedades características, los valores límite de especificación en el proceso de fabricación no deben excederse ni reducirse. En estas zonas fronterizas, sin embargo, todos los biosimilares están sujetos a una cierta variabilidad.

Sistemas de host

La primera cuestión difícil y de suma importancia en el proceso de fabricación es la del sistema anfitrión apropiado. La selección se basa inicialmente en los requisitos estructurales de la proteína a aislar. Otro aspecto importante es el perfil de seguridad requerido del fármaco posterior. Hasta donde sabemos hoy, la selección está limitada a solo unos pocos rangos de host. Los organismos hospedadores para la ingeniería genética de biosimilares en la actualidad son principalmente:

• la bacteria Escherichia coli
• la levadura Saccharomyces cerevisiae
• una línea celular de insectos
• pocas líneas celulares de mamíferos (líneas celulares CHO)
• una línea celular de fibroblastos humanos
• Glándulas mamarias lactantes de cabras y conejos clonados transgénicos.

reproducibilidad

El lema “el producto es la molécula”, que solía aplicarse a moléculas pequeñas sintetizadas químicamente, tuvo que ser redefinido para biosimilares. En el sector biofarmacéutico, “el producto es el proceso” se ha convertido en un paradigma. Por supuesto, la eficacia y la tolerabilidad del fármaco se basan en moléculas, incluso con biosimilares. Sin embargo, el proceso de fabricación es al menos igualmente relevante. Sin las especificaciones correspondientes, las moléculas altamente complejas no serían reproducibles con precisión milimétrica. Es por eso que la estricta documentación de los pasos individuales es tan inmensamente importante. De lo contrario, el fabricante no podría garantizar características de calidad idénticas de diferentes lotes. A pesar de todas las especificaciones, no es posible una producción por lotes idéntica. Además, no se puede realizar una copia genérica. Porque ningún fabricante da detalles del proceso de fabricación. Además, el proceso de desarrollo se adapta constantemente. Esta información es uno de los secretos mejor guardados de las empresas farmacéuticas en la actualidad.

Análisis de proteínas

A pesar de esta aparente dificultad, ya se encuentran disponibles varios biosimilares. Los procesos modernos de análisis de proteínas forman la base del desarrollo de biosimilares. Los fabricantes de biosimilares ya no dependen de los detalles del proceso de fabricación. Con la ayuda de la espectrometría de masas de proteínas, los investigadores pueden analizar incluso proteínas muy complejas como las biológicas. La precisión y sensibilidad de la espectrometría de masas ha experimentado un auge increíble en los últimos años. Además de la precisión, la velocidad de medición también se desarrolló rápidamente. Los algoritmos innovadores ayudan a evaluar la inmensa cantidad de datos. Esto hace que sea mucho más fácil para los fabricantes actuales desarrollar un biofarmacéutico o biosimilar, e incluso mejorarlo. Por ejemplo, un patrón de glicosilación diferente de la proteína puede mejorar el acoplamiento de una célula asesina natural y, por tanto, aumentar la destrucción de la célula tumoral.

Perfil de producto objetivo de calidad

El proceso y desarrollo de productos de biosimilares se basa en el Perfil de producto objetivo de calidad (QTPP). El QTPP comprende una lista prospectiva de todas las características y características especiales que definen y garantizan la calidad, seguridad y eficacia del medicamento. Se genera a partir de datos de análisis de un número suficiente de lotes del producto de referencia respectivo y se basa, en particular, en su caracterización exhaustiva. El QTPP es principalmente un instrumento de evaluación de riesgos (clasificación de riesgos). De esta manera, se pueden identificar rápidamente posibles características críticas de calidad que podrían afectar la seguridad y eficacia del medicamento.

Balance positivo

Los biosimilares están disponibles en Europa desde hace más de 10 años. Mirando hacia atrás, la EMA dibuja un saldo muy positivo. La totalidad de los procedimientos en el proceso de producción y aprobación de biosimilares ha demostrado su eficacia. Hasta ahora no ha habido restricciones de aprobación posteriores o retiradas de biosimilares. Tampoco hay problemas que valga la pena mencionar en el uso clínico generalizado. Los incidentes son raros, se desconoce una acumulación notable de problemas de aplicación o efectos indeseables. Por el contrario, todos los biosimilares aprobados hasta la fecha han demostrado ser fiables y seguros en sus respectivas indicaciones. Así que esperemos con anticipación y emoción el desarrollo de los próximos biosimilares.

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