Glioma

definición

Los gliomas son una enfermedad rara. Aproximadamente la mitad de los pacientes son diagnosticados con la forma más maligna, el glioblastoma (GBM) de grado IV de la OMS. El glioma es una afección debilitante y potencialmente mortal porque el cerebro está muy dañado y el pronóstico a largo plazo es malo, excepto en las enfermedades de grado I.

Los tumores primarios del sistema nervioso central son todos neoplasmas benignos y malignos que se originan en el cerebro o la médula espinal o las meninges circundantes. Los tumores primarios del cerebro y la médula espinal solo representan alrededor del 2% de todos los cánceres. Abarcan una amplia variedad de diferentes tipos de tumores derivados de diferentes tipos de células en el sistema nervioso.

En general, los tumores cerebrales más comunes se desarrollan a partir de las diversas células gliales. Estos "gliomas" juntos constituyen aproximadamente el 60% de todos los tumores primarios del cerebro y la médula espinal. Según los diferentes tipos de células gliales del sistema nervioso central, se pueden distinguir varios subgrupos de gliomas:

  • Astrocitomas: con más del 60% de los gliomas más comunes; Esta forma de cáncer incluye el glioblastoma, el tipo de tumor cerebral primario más maligno y diagnosticado con mayor frecuencia.
  • Oligodendrogliomas: 10% de todos los gliomas, a menudo sin el brazo corto del cromosoma 1 y el brazo largo del cromosoma 19
  • Ependimomas: 5 a 10% de todos los gliomas
  • Gliomas mixtos (oligoastrocitomas): 5 a 10% de todos los gliomas

Después de los gliomas, los meningiomas que se originan en las meninges constituyen el segundo grupo más común entre los tumores primarios del sistema nervioso central. El tumor cerebral maligno más importante en la infancia es el meduloblastoma del cerebelo. Los tumores más comunes de los nervios craneales y las raíces de la médula espinal se conocen como neurinomas o schwannomas. Parten de las células de Schwann del sistema nervioso periférico.

Los diferentes tipos de glioma difieren significativamente en términos de su comportamiento de crecimiento, respuesta al tratamiento y pronóstico. Tanto la clasificación como la evaluación de la malignidad se basan en las características del tejido (clasificación de la OMS) en relación con los cambios moleculares.

Epidemiología

Según el Comité de Medicamentos Huérfanos de la UE [COMP], alrededor de 2,6 de cada 10.000 personas en la Unión Europea (UE) tenían glioma en noviembre de 2018. Esto correspondió a un total de alrededor de 135.000 personas y está por debajo del límite superior de enfermedades raras, que corresponde a 5 de cada 10.000 personas. En Alemania, cada año se diagnostican alrededor de 4000 casos nuevos en hombres y alrededor de 3200 casos nuevos en mujeres (tumores malignos del cerebro [CIE-10: C71], incluidas las neoplasias malignas de las meninges [CIE-10: C70] y del sistema nervioso central). sistema [CIE-10: C72]). Aproximadamente el 95% de los casos son tumores cerebrales malignos.

La edad media de aparición es de 64 años para los hombres y 67 años para las mujeres. Los hombres mueren a la edad promedio de 67 años, las mujeres a la edad de 70. En ambos sexos, la mayoría de los casos de la enfermedad ocurren entre las edades de 70 y 74 años. En niños y adolescentes (0-19 años) se ha encontrado una incidencia de alrededor del 4%. En todos los grupos de edad, los hombres tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad que las mujeres.

causas

Las causas del desarrollo de tumores primarios del sistema nervioso se desconocen en gran medida. El riesgo de desarrollar glioma aumenta por los siguientes factores:

  • Enfermedades hereditarias (<5%) como neurofibromatosis, enfermedad de von Hippel-Lindau, esclerosis tuberosa, síndrome de Lynch y Li Fraumeni, síndrome tumoral del sistema nervioso melanoma, síndrome de Ollier-Maffucci y síndrome de Turcot
  • ocurrencia frecuente en familias (aproximadamente 5-10%)
  • Radiación ionizante, por ejemplo, después de una radiación terapéutica.
  • Teléfonos móviles (campos de radiofrecuencia)

Patogénesis

Durante los últimos 25 años, la investigación ha identificado cientos de cambios moleculares en los gliomas que probablemente se encuentran en una etapa muy temprana del desarrollo. Las mutaciones del gen IDH (gen de la isocitrato deshidrogenasa) ocurren como uno de los primeros cambios genéticos en el desarrollo del glioma y parecen desencadenar cambios metabólicos con potencial oncogénico, pero no suficientes para la tumorigénesis por sí sola. El gen ATRX juega un papel importante en la remodelación de la cromatina y en la regulación de la longitud de los telómeros. Los cambios genéticos en ATRX parecen contribuir a la progresión de los astrocitomas a formas más malignas. Las mutaciones de TERT están asociadas con una mayor actividad de la telomerasa. La vía metabólica basada en los telómeros parece ser otro mecanismo importante en la génesis del glioma.

Los tumores cerebrales primarios rara vez hacen metástasis a otras partes del cuerpo, pero pueden diseminarse a otras partes del cerebro y la columna vertebral.

Síntomas

Los síntomas y la presentación clínica de los gliomas son extremadamente variables y dependen principalmente de la ubicación de los tumores y la función de las áreas cerebrales afectadas, así como del tamaño del tumor y la tasa de crecimiento. Los principales síntomas son:

  • Signos de presión intracraneal con dolor de cabeza, náuseas y vómitos.
  • convulsiones epilépticas y déficits neurológicos focales

Cambios sutiles que a menudo solo se perciben en retrospectiva o solo desde el entorno:

  • Cambio de carácter, cambios de humor
  • Disminución de las habilidades cognitivas y el rendimiento.

Diagnóstico

Diagnóstico inicial

Los siguientes métodos de imágenes se pueden utilizar para confirmar el diagnóstico clínico y / o por imágenes:

  • Tomografía computarizada (TC)
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM) con medio de contraste
  • Tomografía por emisión de positrones de aminoácidos (PET)
  • Puesta en escena

Es obligatoria la confirmación histológica mediante material de biopsia.

Para el diagnóstico diferencial de enfermedades inflamatorias, que incluyen abscesos cerebrales, tumores de células germinales, linfomas cerebrales primarios o metástasis cerebrales, se pueden realizar diagnósticos de LCR.

La electroencefalografía (EEG) está indicada para evaluar la epilepsia.

Un examen neuropsicológico debe integrarse en el diagnóstico en una etapa temprana y debe incluir los siguientes aspectos:

  • áreas cognitivas funcionales (que incluyen una mayor percepción visual, atención, memoria, lenguaje, procesamiento numérico, funciones ejecutivas)
  • descripción cualitativa de la conducta
  • Afecto y cansancio / fatiga
  • posibles 'variables de confusión' como dolores de cabeza, efectos secundarios de los medicamentos o una menor disposición a esforzarse

Los gliomas se definen histomorfológica y molecularmente genéticamente en la clasificación de la OMS de 2016 y se dividen en los grados I a IV de la OMS. Según esta clasificación de la OMS, a cada tumor se le asigna un grado de la OMS además del tipo de diagnóstico. Hay un total de cuatro grados de la OMS:

  • Grado I de la OMS: tumor benigno de crecimiento lento con pronóstico favorable y buenas posibilidades de recuperación mediante la extirpación quirúrgica del tumor.
  • Grado II de la OMS: mayor tendencia a la recurrencia, posible transición a tumores malignos
  • Grado III de la OMS: maligno, radiación y / o quimioterapia son necesarios después de la operación.
  • Grado IV de la OMS: tumores muy malignos, de rápido crecimiento y pronóstico desfavorable, que en su mayoría son incurables con los métodos de tratamiento actualmente disponibles (cirugía, radioterapia, quimioterapia)

Seguimiento - RANO (Evaluación de la respuesta en neuro-oncología)

Además de la evaluación radiológica del estado de remisión, se utilizan tanto el estado clínico-neurológico como el requerimiento de esteroides. La Escala NANO (Evaluación Neurológica en Neuro-Oncología) permite una evaluación clínica simple.

La diferenciación entre tejido tumoral residual y efectos posterapéuticos después de la resección, la radioterapia o la farmacoterapia no siempre es clara con la resonancia magnética. Un examen del metabolismo tumoral mediante PET de aminoácidos o espectroscopia de RM y perfusión por RM puede proporcionar información adicional clínicamente relevante.

El Grupo de Trabajo RANO adapta continuamente los criterios radiológicos para medir los efectos terapéuticos de varios tumores en el cerebro y hacerlos comparables en las condiciones de estudio. Distingue entre criterios para gliomas de grado alto y grado bajo.

De acuerdo con esto, la progresión después de completar la radioquimioterapia combinada (RT / CT) en el glioma de alto grado se define de la siguiente manera:

  • menos de 12 semanas después de RT / CT:
    o Nueva exposición al medio de contraste fuera del campo de irradiación o nuevo respaldo histológico
    o Las pseudoprogresiones ocurren en un 20-30% después de RT / CT, generalmente dentro de las 12 semanas.
  • más de 12 semanas después de RT / CT:
    o Captación de nuevos agentes de contraste fuera del campo de radiación, independientemente de los requisitos de esteroides
    o Aumento en la suma de los diámetros alineados verticalmente en ≥ 25% entre una primera imagen después de la radioterapia (RT) y una imagen adicional ≥ 12 semanas después de la RT con necesidad de esteroides estable o en aumento
    o deterioro clínico, independientemente de la medicación o las comorbilidades
    o En pacientes en tratamiento antiangiogénico, un aumento significativo en el área T2 / FLAIR se denomina progresión si el paciente tiene un requerimiento de esteroides estable o aumentado y no se sospecha ninguna consecuencia de comorbilidades, por ejemplo, convulsiones.Los indicios de un efecto de masa, como la eliminación de surcos, la compresión ventricular, el engrosamiento del cuerpo calloso y la infiltración de la corteza, así como las lesiones fuera del campo de RT, hablan de una progresión tumoral real. En caso de duda, son necesarias grabaciones de seguimiento.

Definición de remisión (CR, PR):

  • Las remisiones deben durar ≥ 4 semanas para que se consideren una verdadera remisión.
  • En pacientes con enfermedad no mensurable, la enfermedad estable es el mejor estado de remisión.

Se recomiendan los siguientes instrumentos para evaluar el estado general y la comorbilidad:

  • Rendimiento de Karnofsky y puntuación NANO
  • Prueba MoCA (Evaluación cognitiva de Montreal)
  • procedimientos neuropsicológicos

terapia

El tratamiento dependerá de muchos factores, incluidos el tipo, el tamaño, el estadio y la ubicación del tumor. Puede incluir intervenciones quirúrgicas, radiación o quimioterapia y / o terapias dirigidas.

Los riesgos y beneficios deben sopesarse para el paciente. La edad, la condición general y neurológica en particular deben incluirse en el concepto terapéutico. Terapéuticamente, la máxima resección posible es la máxima prioridad para todos los gliomas. La terapia posoperatoria más importante es la radioterapia. Las sustancias del campo de los citostáticos, la antiangiogénesis y los enfoques experimentales están disponibles como terapias medicinales sistemáticas para el diagnóstico inicial y en caso de recaídas.

Marcadores moleculares

Se han identificado algunos biomarcadores que pueden ser útiles en las decisiones de pronóstico y terapia clínica:

  • Mutaciones en el gen de la isocitrato deshidrogenasa (IDH): la presencia de mutaciones de IDH en GBM se asocia con una supervivencia más prolongada.
  • Codeleción 1p / 19q en tumores oligodendrogliales anaplásicos: si estas células tumorales muestran una pérdida de material genético tanto del cromosoma 1p como del cromosoma 19q, el pronóstico es mejor que en pacientes cuyo tumor no presenta esta anomalía. Y parece que la respuesta a la quimioterapia y la radioterapia es más probable.
  • Metilación del promotor de MGMT en GBM en pacientes de edad avanzada, 65-70 años de edad: los pacientes con gliomas metilados en MGMT tienen probabilidades de sobrevivir más tiempo que los pacientes cuyas células tumorales no están metiladas. Conocer el estado de metilación del tumor puede determinar la elección entre quimioterapia y radioterapia.
  • MGMT participa en la reparación del ADN. Si está ausente, las células tumorales no pueden repararse a sí mismas después de la exposición a agentes que dañan el ADN, como la temozolomida.
  • La presencia de una mutación de TERT está relacionada con una enfermedad agresiva y sugiere la necesidad de una vigilancia estrecha y posiblemente quimioterapia adicional después de que el tumor haya sido extirpado quirúrgicamente.

Terapias con medicamentos

Los siguientes fármacos se utilizan en quimioterapia:

  • Temozolomida: este agente alquilante es la quimioterapia estándar actual para la mayoría de los pacientes.
  • Lomustina (cloroetil-ciclohexil-nitroso-urea [CCNU])
  • Procarbazina / Lomustina / Vincristina (el llamado esquema PCV)

Hasta ahora, ni la terapia antiangiogénica (bevacizumab) ni las inmunoterapias han logrado resultados significativamente positivos.

Los medicamentos que se enumeran a continuación han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como productos para el tratamiento de enfermedades raras:

  • Ácido 5-aminolevulínico (Gleolan): agente de imágenes ópticas indicado en pacientes con glioma (sospecha de grado III o IV de la OMS en las imágenes preoperatorias) como ayuda para visualizar el tejido maligno durante la cirugía.
  • Polifeprosan 20 con carmustina (bis-cloroetil-nitroso-urea [BCNU]) (Gliadel): extensión de la indicación a pacientes con glioma maligno sometidos a resección quirúrgica primaria
  • Temozolomida (Temodar): tratamiento de pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado de forma concomitante con radioterapia y luego como terapia de mantenimiento.

El portal europeo de enfermedades raras Orphanet contiene 94 entradas para medicamentos con estatus de medicamento huérfano que aún no han recibido la aprobación [11].

Terapia de recaída

Actualmente no existe un estándar para el tratamiento de los gliomas recidivantes. Los pacientes individuales se benefician de los procedimientos quirúrgicos repetidos. Se debe discutir una nueva irradiación dependiendo del intervalo de tiempo, la dosis de la irradiación anterior y el volumen de radiación actual. Es particularmente relevante si la recaída está dentro o fuera del volumen objetivo anterior.

En los gliomas de grado III de la OMS con RT sola como tratamiento de primera línea, se ha demostrado la eficacia de la terapia sistémica para la recaída. La monoterapia con nitrosourea, la quimioterapia PCV y la temozolomida deben ser aproximadamente equivalentes. La reexposición a la temozolomida depende del intervalo de tiempo entre la terapia anterior. Probablemente tendrá más éxito si esto es más de un año y si también está presente un estado de promotor MGMT metilado (gen para metil guanina ADN metil transferasa). En general, el beneficio de la quimioterapia de segunda línea es menos pronunciado que el de la terapia de primera línea.

El bevacizumab, un anticuerpo administrado por vía intravenosa contra el VEGF, ha sido aprobado para varios tumores sólidos, incluido el GBM recurrente, en EE. UU., Canadá y Suiza, pero no en la UE. Hasta ahora, no se ha demostrado ningún beneficio de supervivencia para la sustancia en GBM recién diagnosticado o en recaída. Sin embargo, bevacizumab prolonga la supervivencia libre de progresión en la recaída y reduce los requerimientos de esteroides.

Las sustancias potencialmente utilizables, aunque generalmente menos eficaces, en la recaída son paclitaxel, irinotecán, carboplatino o la combinación de etopósido con un derivado del platino. Hay muchas esperanzas en varios enfoques inmunoterapéuticos. Sin embargo, en un primer estudio aleatorizado, nivolumab comparado con bevacizumab no condujo a un aumento en el tiempo de supervivencia general en GBM recidivante.

Terapia de apoyo y paliativa

El concepto de terapia para pacientes con glioma debe considerar los siguientes aspectos:

  • trastorno de convulsiones epilépticas
  • Síntomas de presión intracraneal
  • Profilaxis de trombosis
  • terapia antiemética como parte de la quimioterapia
  • apoyo psico-oncológico a pacientes y familiares
  • control de síntomas analgésicos
  • Terapia del delirio

pronóstico

La tasa de supervivencia absoluta a 5 años para todo el grupo (CIE-10: C70-C72) se da como 19% (hombres) y 21% (mujeres), la tasa de supervivencia relativa a 5 años, que tiene en cuenta la mortalidad en la población general, es 21% (hombres) y 22% (mujeres). La tasa de supervivencia relativa a 10 años es del 15% (hombres) y del 19% (mujeres).

La supervivencia media depende en gran medida de los hallazgos histomorfológicos (grado de la OMS) y del estado de los marcadores moleculares, como la mutación de IDH y el estado de metilación de MGMT.

profilaxis

No existen medidas preventivas o de detección temprana reconocidas para el glioma.

Sugerencias

Tumores del SNC en la niñez y la adolescencia

Se encuentran disponibles guías especiales de S1 para los síntomas principales y el diagnóstico de los tumores del SNC y para los gliomas con un grado bajo de malignidad en niños y adolescentes [2, 3].

El tratamiento de niños y adolescentes con glioma altamente maligno suele tener lugar en el marco de estudios de optimización de la terapia [5].

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