Carcinoma de células de Merkel

definición

El carcinoma de células de Merkel (MCC) fue descrito por primera vez por Cyril Toker en 1972. Es un tumor de piel primario maligno y es uno de los cánceres raros. La diferenciación neuroendocrina y epitelial es característica. No se sabe de qué tipo de celda se origina el MCC.

Epidemiología

El CCM es una enfermedad rara y principalmente de los ancianos. Representa menos del 1% de todos los cánceres de piel. La edad promedio a la que las personas se enferman es de alrededor de 70 años. Solo el 5% de todos los pacientes se enferman antes de los 50 años. Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres, incluso si las incidencias son casi convergentes. Las personas con tipos de piel clara también parecen verse afectadas con más frecuencia que las personas con piel oscura. Las personas con piel blanca tienen hasta 25 veces más probabilidades de verse afectadas que las personas con piel más oscura. La incidencia ha aumentado de manera constante durante las últimas tres décadas. Es probable que parte de esto se deba al hecho de que el cáncer está mejor documentado y registrado en los registros de cáncer. Cada año, entre 0,10 y 1,6 de cada 100.000 habitantes en todo el mundo se ven afectados por la enfermedad. Según datos de 2011, la incidencia media ronda los 0,79 casos por año y 100.000 habitantes y una media de 1.600 casos nuevos por año en todo el mundo. En Europa, la incidencia de CCM es actualmente de alrededor de 0,13 pacientes por 100.000 habitantes. Las áreas de la cabeza y el cuello se ven afectadas con especial frecuencia. En los pacientes más jóvenes, la enfermedad tiende a ser del tronco; en los afroamericanos, es particularmente común en las extremidades inferiores.

causas

Una causa probable de MCC es la luz ultravioleta a la que nos exponemos a diario. La radiación UV-B en particular parece jugar un papel crítico. Las áreas del cuerpo afectadas son una indicación de esto: el CCM se diagnostica con especial frecuencia en áreas de la piel que están expuestas regularmente a la luz ultravioleta, como la cabeza, el cuello y el cuello. Los pacientes que han sido tratados con psoraleno y UV-A en forma de terapia PUVA también tienen más probabilidades de desarrollar CCM.

Las infecciones probablemente también pueden desencadenar un CCM: una infección con el poliomavirus de células de Merkel, MCPyV para abreviar, se considera un factor de riesgo causal. Las enfermedades preexistentes como las enfermedades hematológicas o el SIDA también se asocian con un riesgo significativamente mayor.

Las inmunosupresiones también influyen. Tanto la inmunosupresión iatrogénica, es decir, la inmunosupresión causada por el propio cuerpo, como la inmunosupresión causada por una enfermedad o medicación pueden promover el CCM.

Patogénesis

Las células de Merkel se encuentran en la capa de células basales de la epidermis, el estrato basal. Su función es, entre otras cosas, detectar la presión de la luz. Una teoría de la fisiopatología sugiere que podrían ser las células de origen del carcinoma de células de Merkel. Sin embargo, esta teoría ahora se considera poco probable. Es más probable que las células madre de la epidermis y la dermis o las células B jóvenes sean las células iniciales del carcinoma de células de Merkel. Todavía se está investigando cómo se desarrolla el carcinoma a partir de estas células. Probablemente sea una interacción compleja de factores genéticos, moleculares y ambientales. Pero el poliomavirus de células de Merkel también podría dar lugar a un MCC a través de un mecanismo que aún no se ha investigado adecuadamente.

Síntomas

Como tumor de piel, el CCM se nota inicialmente a través de un cambio en la piel. En la piel se forma un tumor sólido, de color púrpura rojizo, moderadamente bien delimitado, que por lo general crece rápidamente. Otras descripciones describen el cambio de la piel como un "nódulo erosivo prominente, hemisférico, grueso, de rápido crecimiento de un tono azulado" o como "nódulos de color rojizo a rojo azulado, indolentes, suaves, afilados, cubiertos en su mayoría por telangiectasias". La superficie suele ser lisa y brillante. A medida que la piel progresa, se vuelve cada vez más nudosa y áspera. Por lo general, el área de la cabeza y el cuello o las extremidades se ven afectadas. El rostro encabeza el ranking con el 26% de todos los CCM, seguido de los miembros superiores y los hombros con el 22%. Aproximadamente el 0,8% de los CCM son biopsias metastásicas y se desconoce la ubicación primaria.

Otra forma, la variante en forma de placa, se observa en el tronco, pero en algunos casos también en otras áreas. Excepto por estos cambios en la piel, los CCM son en su mayoría asintomáticos. Por lo tanto, las características clínicas del MCC se pueden resumir fácilmente bajo el acrónimo "AEIOU". A significa asintomático, E para expansión rápida, I para inmunosuprimido, O para "mayor", en alemán mayor, y U para la ubicación en piel expuesta a los rayos UV.

A medida que la enfermedad progresa, pueden aparecer nuevos síntomas a medida que el cáncer comienza a extenderse y hacer metástasis a otros ganglios linfáticos u órganos. Los síntomas dependen entonces de la localización respectiva. Si el tumor primario se cura por completo antes de que se diagnostique, un caso raro, los tumores se encuentran con mayor frecuencia en los ganglios linfáticos inguinales, cuyo origen inicialmente no está claro. Sin embargo, la ulceración es rara.

Diagnóstico

Al comienzo del diagnóstico, la anamnesis detallada y el examen físico están en primer plano. El acrónimo "AEIOU" ya puede ofrecer alguna ayuda inicial. Aproximadamente el 90% de los pacientes con MCC cumplen al menos tres de estos criterios. En particular, se debe examinar toda la piel durante el examen físico y se debe determinar el estado completo de los ganglios linfáticos. El diagnóstico final de CCM solo se puede realizar a partir del cuadro clínico, microscopía, inmunohistoquímica e imagenología.

Se debe extraer quirúrgicamente una muestra del tejido alterado para distinguir los cambios cutáneos que se notan en el examen físico de otros cambios cutáneos y poder hacer el diagnóstico de CCM. La extracción se realiza mediante punch, afeitado, incisión o biopsia excisional y luego se examina microscópicamente e inmunohistoquímicamente en el departamento de patología. Esto se hace mediante diagnósticos de tejidos.

En el diagnóstico de tejidos finos, no solo se realiza una tinción de hematoxilina / eosina, o tinción HE para abreviar. Esto solo sería significativo hasta cierto punto, ya que el MCC parece inespecífico con esta coloración. Solo la tinción inmunohistoquímica confirma el diagnóstico de MCC. Los marcadores citoqueratina 20 (CK20), Melan-A, S100B, antígeno leucocitario común (LCA), factor de transcripción tiroideo 1 (TTF-1), cromogranina A, enolasa específica de neuronas (NSE) y sinaptofisina se utilizan de forma rutinaria para este propósito. De esta forma, el MCC se puede diferenciar de los melanomas, linfomas y metástasis cutáneas de otros tumores. Por una razón similar, también se pueden utilizar los marcadores CK20, LCA, Melan-A y TTF-1. Otros dos marcadores específicos para MCC son la cromogranina A y la proteína 1 que interactúa con la huntingtina.

Además del diagnóstico de tejido fino, también se puede realizar una serología del poliomavirus de células de Merkel. El beneficio de esto (todavía) se está discutiendo. En este momento (a partir de enero de 2021), la serología no influye en el diagnóstico en sí.

El diagnóstico de tejido fino asegura el diagnóstico de MCC. Sin embargo, todavía no dice nada sobre el estadio de la enfermedad. Para ello, se debe realizar un diagnóstico extendido, también llamado estadificación, a más tardar cuando se confirme el diagnóstico.

Diagnóstico de propagación

El estadio del cáncer se puede definir con precisión mediante el diagnóstico de diseminación. Para ello es importante tener en cuenta que el tumor primario puede diseminarse tanto por vía linfogénica como hematógena. La importancia del diagnóstico de la propagación de la enfermedad se vuelve clara no solo cuando uno se da cuenta de que el MCC es un tipo de cáncer que está creciendo rápidamente: alrededor de una quinta parte de todos los pacientes con MCC muestran metástasis linfogénica en el diagnóstico inicial, que puede registrarse clínicamente. En otro tercio de todos los pacientes, el cáncer ya ha micrometástatizado más allá del sistema linfático. Ambos se asocian a un peor pronóstico y pueden influir en la elección y decisión de la terapia.

En el primer paso, se deben examinar los ganglios linfáticos que drenan. Los ganglios linfáticos centinela son los primeros afectados por la diseminación linfogénica. Cualquiera de las dos ecografías de los ganglios linfáticos es adecuada para la obtención de imágenes como una imagen rápida, a menudo disponible de inmediato y económica. Sin embargo, dado que también son necesarios los diagnósticos de diseminación de todo el cuerpo, aquí también se puede utilizar la tomografía computarizada (TC) o la F-FDG-PET / TC. Con F-FDG-PET / CT, debe tenerse en cuenta que no todos los seguros médicos están realizando actualmente los exámenes F-FDG-PET / CT en diagnósticos ambulatorios (a partir de enero de 2021). El diagnóstico de diseminación en todo el cuerpo es especialmente importante en el contexto de que alrededor del 17% de los pacientes tienen ganglios linfáticos centinela libres de tumores, pero ya se ha producido la diseminación linfogénica a otras regiones del cuerpo. Además, se recomienda una biopsia de los ganglios linfáticos centineales para detectar las micrometástasis lo antes posible.

Dado que el MCC puede diseminarse no solo por vía linfática sino también por vía hematógena, aquí también debe realizarse un diagnóstico de diseminación en consecuencia. La piel y los tejidos blandos, los huesos, los pulmones, el hígado y el cerebro son los más afectados. Se elige la tomografía por resonancia magnética (MRT) como imagen de elección y se examina el neurocráneo, ya que las metástasis cerebrales se pueden mostrar particularmente bien cuando se diseminan a través del sistema de vasos sanguíneos. Alternativamente, se puede realizar una TC. Pero aquí, también, un examen PET / CT con F-FDG sería más sensible que un CT puro.

Puesta en escena

El MCC se clasifica según los criterios del American Joint Committee on Cancer, cuya estadificación se encuentra actualmente en su octava versión. Se hace una distinción entre los niveles 0 a IV y entre una clasificación clínica y patológica. A continuación, el MCC se describe en la clasificación cTNM común.

etapaTumor primarioGanglios linfáticosMetástasis a distancia0 In situ (limitado a la epidermis)Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionalesNoI.Clínicamente≤ 2 cm de tamaño del tumorGanglio linfático negativo en el examen clínico (no se realizó histopatología)NoI.Patológico≤ 2 cm de tamaño del tumorGanglios linfáticos en la biopsia negativos en la histopatologíaNoIIAClínicamente> 2 cm de tamaño del tumorGanglio linfático negativo en el examen clínico (no se realizó histopatología)NoIIAPatológico> 2 cm de tamaño del tumorGanglios linfáticos en la biopsia negativos en la histopatologíaNoIIBClínicamenteEl tumor primario ya se ha diseminado a huesos, músculos, fascia o tejido cartilaginoso.Ganglio linfático negativo en el examen clínico (no se realizó histopatología)NoIIBPatológicoEl tumor primario ya se ha diseminado a huesos, músculos, fascia o tejido cartilaginoso.Ganglios linfáticos en la biopsia negativos en la histopatologíaNoIIIClínicamenteTodos los tamaños y profundidadesGanglios linfáticos positivos en el examen clínico (no se realizó histopatología)NoIIIAPatológicoTodos los tamaños y profundidadesGanglios linfáticos positivos solo en histopatología, sin cambios patológicos en el examen clínico.NoNo detectable: tumor primario desconocidoGanglios linfáticos positivos tanto en el examen clínico como en la histopatologíaNoIIIBPatológicoTodos los tamaños y profundidadesGanglios linfáticos positivos tanto en el examen clínico como en la histopatología O en metástasis en tránsito *NoIVClínicamenteTodas+/- afectación de los ganglios linfáticos regionalesMetástasis a distancia encontradas en el examen clínicoIVPatológicoTodas+/- afectación de los ganglios linfáticos regionalesMetástasis a distancia confirmadas histopatológicamente

Diagnósticos diferenciales

  • Carcinoma de células basales (BCC)
  • Ateroma
  • carcinoma escamoso in situ (SCC)
  • Anexo-TU
  • Filias cutáneas
  • melanoma maligno amelanótico
  • fibroxantoma atípico
  • linfomas de células B de células pequeñas (CD20, CD3, CD4 y CD8)
  • Metástasis de carcinoma bronquial
  • cicatriz

terapia

En MCC, el diagnóstico y la terapia pueden superponerse.

Intervención quirúrgica

Si es clínicamente muy probable que una lesión cutánea sea un CCM, en lugar de una biopsia en el diagnóstico, el objetivo también puede ser extirpar quirúrgicamente el presunto tumor primario. Esto debe hacerse con una distancia de seguridad suficiente al tejido circundante para que una resección R0 pueda tener éxito, porque con una resección R0 los bordes cortados están libres de tejido tumoral o alterado. En el estadio I, se elige una distancia de seguridad de 1 cm del tejido tumoral, en el estadio II ya es de 2 cm. Estas distancias de seguridad se consideran valores ideales. En el área de la cabeza y el cuello, sin embargo, también puede ser necesario elegir distancias de seguridad más pequeñas entre el borde de la incisión y el tumor, ya que puede que no haya otra opción quirúrgica allí.

Como ya se mencionó en el capítulo sobre diagnóstico, muchos MCC se propagan temprano. Sin embargo, esto no siempre se asocia con hallazgos positivos en los ganglios linfáticos. Por lo tanto, los ganglios linfáticos centinela también deben extirparse y procesarse histopatológicamente en pacientes que no tienen ni clínica ni imágenes de los ganglios linfáticos anormales (N = 0). En casos individuales, con ganglios linfáticos centinela positivos, incluso se puede considerar una "disección del cuello" funcional, en la que se eliminan compartimentos completos, es decir, unidades de ganglios linfáticos, en el área de la cabeza y el cuello. Si se encuentran metástasis en los ganglios linfáticos, la resección es necesaria y ya no es solo una opción. Aquí también se deben utilizar nuevos métodos para poder encontrar los ganglios linfáticos con mayor facilidad y precisión. Es controvertido si, si se encuentran micrometástasis en los ganglios linfáticos centinela, el tejido linfático remanente en la región también debe ser extirpado mediante linfadenectomía.

Dado que el CCM a menudo se reconoce tarde y tiene una mayor probabilidad de recurrencia, las recurrencias locales, las metástasis en tránsito y las metástasis a distancia no son improbables y tienen un impacto en la terapia. Si es posible, las recurrencias, las metástasis en tránsito y las metástasis distantes individuales deben extirparse quirúrgicamente o irradiarse. Que esto sea posible depende del estado general del paciente. En el caso de metástasis múltiples, la terapia quirúrgica a menudo no es posible. Aquí, sin embargo, se le puede ofrecer quimioterapia al paciente.

radioterapia

La mayoría de los CCM a menudo reciben radiación después de haber sido extirpados mediante cirugía. Se considera que el CCM es sensible a la radiación y la radiación del llamado lecho tumoral está destinada a reducir el riesgo de recaída. Es controvertido si la irradiación es absolutamente necesaria. Las recurrencias locales son menos frecuentes en el estadio I. Es por eso que generalmente no hay irradiación en esta etapa. A partir del estadio II, la radioterapia puede valer la pena para el paciente, especialmente si hubo menos de 1 cm de distancia de seguridad entre el tumor y el margen de la incisión durante la operación.

Si no se realiza una biopsia de ganglio linfático centinela, también puede ser útil la radioterapia para la región de drenaje linfático. Esto también se aplica a los ganglios linfáticos centinela, que son normales.

Si el CCM solo se diagnostica cuando ya se han producido metástasis clínicamente manifiestas, la radioterapia primaria también puede ser adecuada aquí. Esto es especialmente cierto si las metástasis no pueden operarse. Como regla general, la radioterapia se realiza de forma paliativa.

Si la irradiación es adyuvante, el paciente recibe una dosis total de 50 grises, que se divide en dosis individuales de cinco veces por semana de 2 grises cada una. Se irradia el lecho tumoral, es decir, toda la región de la que se extrajo el material tumoral, así como la región metastásica en tránsito. La misma dosis también se puede utilizar en regiones de drenaje linfático.

Si el CCM ya se manifiesta clínicamente, se irradia una dosis total mayor de 52 a 66 grises. Estos también se dividen en dosis individuales de 2 grises.

Inmunoterapia

Si el CCM ya se ha diseminado y hay metástasis a distancia, la cirugía y / o la radiación a menudo ya no son una forma de terapia suficiente. La situación es similar con el CCM localmente avanzado, que ya no puede controlarse adecuadamente mediante cirugía o radioterapia. En estos casos, se puede considerar la inmunoterapia con anticuerpos dirigidos contra PD1 o PD-L1. Actualmente parece ser superior a la quimioterapia dada la toxicidad y la velocidad a la que la enfermedad responde a la terapia.

quimioterapia

En algunos casos, la inmunoterapia no tiene el efecto deseado. En estos casos, la quimioterapia se puede utilizar como alternativa. Sin embargo, cabe señalar que los pacientes de edad avanzada, en particular, necesitan un ajuste de la terapia debido a comorbilidades o no son aptos para la quimioterapia. Aquí se aplican los principios de la oncología geriátrica.

Los protocolos utilizados para la quimioterapia en el CCM se basan en los de los carcinomas de pulmón de células pequeñas, ya que son histomorfológicamente similares. Las quimioterapias pueden administrarse como monoterapia o como combinación doble, en casos raros también como combinación triple. Una posible combinación doble es, por ejemplo, la combinación de etopósido y derivados del platino. Sin embargo, también se pueden usar antraciclinas, antimetabolitos, bleomicina o ciclofosfamida.

En la terapia de primera línea, se podrían lograr tasas de respuesta de 23 a 61% con quimioterapia. Si la quimioterapia se usa como una segunda terapia cuando la terapia anterior no ha tenido el efecto deseado, la tasa de respuesta es menor, del 23 al 45%. La duración de la respuesta para la terapia de primera y segunda línea es de menos de ocho meses.

Cuidado por los convalecientes

Cada cáncer debe ser monitoreado de cerca después. Para el MCC, se recomienda que se realice un examen clínico y un diagnóstico por imágenes cada trimestre. Las recurrencias locales y regionales deben reconocerse lo antes posible. El estado completo de los ganglios linfáticos debe determinarse durante el examen clínico. Con fines de obtención de imágenes, se realiza una ecografía de las estaciones de los ganglios linfáticos regionales en cada cita de seguimiento. Si los pacientes solo tienen ganglios linfáticos centinela negativos, también se deben realizar imágenes transversales mediante TC y RM craneal o 18F-FDG-PET / TC y RM craneal una vez al año. Esta imagen es importante para la detección temprana de metástasis a distancia. Para los pacientes con ganglios linfáticos centinela positivos, las imágenes de seguimiento se realizan trimestralmente durante el primer año y solo se realizan cada seis meses a partir del segundo año en adelante.

A partir del tercer año, los intervalos generales de seguimiento se pueden ampliar a cada seis meses y a partir del sexto año se pueden ampliar aún más. Sin embargo, al mismo tiempo, se debe instruir al paciente en una etapa temprana para que examine de forma independiente la piel de la región afectada con regularidad y de por vida.

pronóstico

Qué tan bien se puede tratar el CCM y cuál será el pronóstico general depende de la etapa en la que se diagnostica el cáncer y del tamaño del tumor primario. Cuanto mayor sea en el momento del diagnóstico y cuanto más distantes haya metástasis, peor será el pronóstico. El valor de corte es de 2 cm. Si el tumor primario mide menos de 2 cm, la supervivencia a cinco años es del 66 al 75%. Si mide más de 2 cm, desciende de 50 a 60%. Si el CCM ya se ha extendido a los ganglios linfáticos circundantes, la supervivencia a cinco años es solo entre el 42 y el 52% y, en el caso de metástasis a distancia, solo entre el 17 y el 18%. Si los ganglios linfáticos centinela se ven particularmente afectados, el pronóstico suele ser peor. Sin embargo, si los ganglios linfáticos están libres de tumores en la histología, el pronóstico es mejor. Las recurrencias dentro de los primeros dos años después del diagnóstico inicial también se consideran desfavorables.

También se considera un perfil desfavorable: estadio tumoral avanzado, sexo masculino, localización del tumor en la región de cabeza y cuello o en el tronco e inmunosupresión. La medida en que la histología del tumor puede afectar el pronóstico aún no se ha aclarado de manera concluyente.

profilaxis

Se sospecha que el CCM es causado por los rayos ultravioleta. Por tanto, la principal profilaxis es una protección adecuada frente a los rayos UV-B. Especialmente en verano, las áreas de la piel expuestas al sol deben cremarse y / o cubrirse regularmente con protector solar.

Si se utilizan terapias como la terapia PUVA, se debe informar al paciente de que debe controlar su piel de forma independiente y que debe consultar a un médico en una etapa temprana en caso de cambios sospechosos en la piel.

Sugerencias

  • Los pacientes con CCM suelen ser mayores. y por tanto conviene tener presente el aspecto psico-oncológico. Estos pacientes también pueden necesitar más apoyo.
  • Se debe indicar a los pacientes que examinen las áreas de piel afectadas y sus alrededores de forma independiente y regular después de la terapia.