Atrofia muscular espinal (AME)

definición

El término atrofia muscular espinal (AME) abarca un grupo de enfermedades que se caracterizan por una degeneración no inflamatoria de la 2ª motoneurona, que se manifiesta clínicamente como atrofia y debilidad muscular. Se distingue entre formas hereditarias, que suelen aparecer en bebés y niños pequeños, y formas esporádicas. La clasificación de la AME aún no se ha finalizado, por ejemplo, las formas esporádicas se asignan realmente al grupo de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en función de los hallazgos neuropatológicos.

Organizadas de acuerdo con los hitos en el desarrollo motor que se han logrado, las formas hereditarias se clasifican de acuerdo con el siguiente esquema, establecido y ampliado por la Colaboración Internacional SMA en 1991:

  • Tipo 0: forma neonatal
  • Tipo I: atrofia muscular espinal infantil, Werdnig-Hoffmann
  • Tipo II: tipo intermedio, síndrome de Dubowitz
  • Tipo III: amiotrofia neurogénica proximal, Kugelberg-Welander (SMA IIIa con enfermedad antes de los tres años y SMA IIIb con enfermedad después de los tres años)
  • Tipo IV: forma adulta

Las formas esporádicas incluyen:

  • atrofia muscular espinal progresiva, tipo Vulpian-Bernhard, "síndrome del brazo inestable"
  • atrofia muscular espinal distal juvenil, tipo Hirayama
  • Tipo peroneo con manifestación en los músculos de la parte inferior de las piernas, "síndrome de la pierna inestable"
  • parálisis bulbar progresiva.

Las atrofias musculares espinales son, por tanto, un grupo de enfermedades clínica y genéticamente heterogéneo. Los grados de gravedad difieren no solo entre grupos, sino también dentro de un grupo. Las transiciones entre las diferentes formas son fluidas y alrededor del 25% de los pacientes no pueden ser asignados claramente a un grupo. Las formas hereditarias 0-IV se analizan a continuación. Finalmente, se hace una breve referencia a algunas formas esporádicas.

Epidemiología

Debido a los diferentes tipos de AME y la heterogeneidad dentro de este grupo de enfermedades, la información sobre la incidencia varía. En un estudio de Sugarman y sus colegas de 2012, se da una incidencia de 1: 11,000 en base a análisis genéticos de más de 70,000 muestras. Las formas hereditarias son, por tanto, una de las enfermedades hereditarias autosómicas recesivas más frecuentes después de la fibrosis quística. Sin embargo, las AME se encuentran entre las enfermedades raras.

Debido al modo de herencia autosómico recesivo, existen portadores clínicamente discretos. Aproximadamente una de cada 45 personas es portadora de la enfermedad.

causas

Las atrofias musculares proximales en la infancia se heredan como un rasgo autosómico recesivo. Esto significa que los portadores heterocigotos no se pueden distinguir de las personas de control. Más del 95% de los pacientes con AME hereditaria autosómica recesiva tienen una deleción homocigótica im SMN1Gen activado (neurona motora de supervivencia 1) en el cromosoma 5q activado (AME asociado a 5q). También pueden ocurrir mutaciones en el gen. Esto conduce a una pérdida de función del SMN1Gen, cuyo resultado es una expresión disminuida de la proteína SMN. La proteína SMN se expresa en todas las células, pero es particularmente necesaria en la médula espinal para proteger las neuronas motoras.

La SMN1Gene tiene un parálogo, una copia casi idéntica, el SMN2-Gen para arriba. En contraste con el SMN1-Gen produce eso SMN-2El gen es predominantemente una proteína SMN acortada. en el SMN2El empalme anormal del gen después de la transcripción del ADN puede conducir a la formación de una proteína acortada y sin función en la AME. La gravedad de la AME se correlaciona con la proporción restante de proteína SMN funcional que puede pasar a través del SMN2Se forma el gen. Niños con varios SMN2- Las copias suelen presentar formas más leves.

Por lo tanto, la AME también podría describirse como una enfermedad por deficiencia de SMN. Entre otras cosas, la proteína SMN es responsable de la regulación transcripcional y la regeneración de los telómeros. La deficiencia de SMN conduce a defectos de empalme, especialmente en las neuronas motoras.

Patogénesis

La deleción o mutación en el SMN1Gen, hay una expresión reducida de la proteína SMN y degeneración de las neuronas motoras en la médula espinal y el tronco encefálico. Las neuronas motoras, neuronas especializadas responsables de los movimientos voluntarios de los músculos esqueléticos, se degeneran. Existe una contracción simétrica del núcleo motor o de las células del asta anterior con crecimientos gliales reactivos, especialmente en el área del bulbo raquídeo y en la intumescencia cervical y lumbar. Incluso macroscópicamente, se nota que las raíces anteriores son más delgadas de lo normal y están descoloridas de gris. Se puede observar microscópicamente una degeneración de las vainas medulares y los cilindros axiales.

En los músculos afectados, se produce atrofia neurogénica con atrofia uniforme de las unidades motoras y núcleos musculares periféricos. También pueden ocurrir cambios musculares que se asemejan a la miopatía. Dependiendo de la gravedad, los músculos respiratorios y los músculos bulbares también pueden verse afectados, por lo que las funciones vitales como la respiración y la deglución se ven afectadas. Esto provoca el carácter letal de la AME.

Síntomas

Clínicamente, el grupo de AME se caracteriza por una parálisis periférica puramente motora de progresión lenta con atrofia muscular con distribución segmentaria y espasmos fasciculares. La debilidad muscular y la atrofia muscular son las principales características. La debilidad muscular suele ser simétrica y los músculos proximales (músculos cercanos al tronco, por ejemplo, los músculos de los hombros, la cadera y la espalda), especialmente las extremidades, se ven más afectados. Los músculos axiales, intercostales y bulbares también se ven afectados. La sensibilidad, el trofismo y el vaciado del intestino y la vejiga urinaria permanecen inalterados. Asimismo, el sensorio y la cognición no se ven afectados. A menudo se observa que los pacientes con AME están mentalmente alerta y son sociables.

Las subformas individuales muestran un curso clínico muy diferente y también varían con respecto a su pronóstico. Las formas hereditarias infantiles avanzan más rápidamente. Estos también tienen el peor pronóstico.

SMA tipo 0

Los recién nacidos ya presentan debilidad e hipotensión graves. A menudo se registraron movimientos reducidos del feto durante el embarazo. En tales casos, se puede suponer un inicio prenatal de la enfermedad.

En el examen clínico, los bebés muestran arreflexia, diplejía facial, defectos del tabique auricular y contracturas de las articulaciones. La insuficiencia respiratoria se manifiesta desde el principio. La esperanza de vida se reduce significativamente, los bebés afectados no suelen vivir más de seis meses.

SMA tipo I.

Los pacientes con AME tipo I, también conocida como enfermedad de Werdnig-Hoffmann por la primera persona que la describió, se enferman durante el primer año de vida. En algunos casos, los síntomas también pueden estar presentes al nacer. La enfermedad puede ser la causa de un "síndrome del bebé flácido".

Los pacientes se notan durante el primer año de vida debido a la falta de alcohol y al cese del desarrollo motor. Usted yace notablemente quieto, los dedos de las manos y los pies se mueven ligeramente.

Por lo general, los síntomas se manifiestan primero en el área de la cintura pélvica. La parálisis luego se extiende a todos los músculos de las extremidades y el tronco. Posteriormente, también se ven afectados los músculos de la cara y la deglución. Debido a la parálisis facial bilateral, el rostro de los pacientes con AME infantil parece inexpresivo, solo el movimiento de los ojos se conserva por completo. No se puede sostener la cabeza. Los músculos de las extremidades están hipotónicos y los reflejos están ausentes. La atrofia muscular conduce a desalineaciones articulares con contracturas secundarias.

Se tensiona la respiración en el abdomen. La paresia de los músculos intercostales conduce a atelectasias, que favorecen la aparición de neumonía. Más del 60% de los niños desarrollan neumonía durante el primer o segundo año de vida. Solo sobreviven al sexto año de vida en casos excepcionales.

SMA tipo II

Los niños con AME tipo II pueden sentarse sin ayuda durante su desarrollo, pero no pueden caminar sin ayuda. En el tipo intermedio, la enfermedad se manifiesta en los primeros años de vida, comenzando en la cintura pélvica. La debilidad muscular es más pronunciada en las piernas que en los brazos. En el examen neurológico, los pacientes muestran hipotensión y arreflexia.

Muchas comorbilidades en este grupo de pacientes se deben a complicaciones ortopédicas en el desarrollo óseo y articular. Puede ocurrir escoliosis progresiva, rigidez articular y anquilosis de la mandíbula. La combinación de escoliosis y debilidad de los músculos intercostales puede conducir a una enfermedad pulmonar restrictiva resultante del desarrollo deficiente de los pulmones. La cognición del paciente no se ve afectada.

SMA tipo III

En el caso de la amiotrofia neurogénica proximal, también conocida como enfermedad de Kugelberg-Welander por quienes la describieron por primera vez, la edad de inicio varía entre los dos y los 17 años y en promedio nueve años. Dependiendo de la edad a la que se manifiesta la enfermedad, se distingue entre dos formas:

  • SMA IIIa: inicio de la enfermedad antes de los tres años
  • AME IIIb: aparición de la enfermedad a partir del tercer año de vida.

Inicialmente, los niños muestran un desarrollo motor normal. La enfermedad se manifiesta al principio con una debilidad proximal en las piernas, subir escaleras es difícil. A medida que avanza la enfermedad, los niños se caen con más frecuencia y después les resulta difícil levantarse. La marcha es como un pato y se produce una hiperlordosis lumbar. Varios años después del inicio de la enfermedad, hay una debilidad en el Mm. deltoideo, esternocleidomastoideo y posteriormente también en brazos y manos. Puede producirse un leve temblor de los dedos extendidos. Por lo general, la lengua y los músculos masticatorios no se ven afectados. La cognición no cambia.

El curso está cambiando. Entre las fases de progresión de la enfermedad hay fases estables en las que la enfermedad no progresa más. Estas fases a veces pueden llevar años. Si no hay intervención, la vida útil se acorta en diversos grados. Dado que esta forma de AME solo progresa lentamente, la esperanza de vida con la terapia suele ser normal.

AME tipo IV

Esta forma no se manifiesta hasta la edad adulta. Los primeros síntomas suelen aparecer después de los 30 años. Un diagnóstico entre las edades de 18 y 30 es muy raro. La AME tipo IV es mucho más rara que las otras formas (<5% de todos los casos de AME).

La enfermedad comienza de manera insidiosa y progresa lentamente. Los músculos bulbares y los músculos respiratorios rara vez se ven afectados.

Diagnósticos diferenciales de AME

Los diagnósticos diferenciales en las formas hereditarias de AME incluyen miopatías congénitas, parálisis cerebral infantil y distrofias musculares. La esclerosis lateral primaria juvenil, así como el síndrome de Jankovic-Rivera y la parálisis espástica hereditaria también pueden considerarse diagnósticos diferenciales.

En las formas esporádicas, la ELA es un posible diagnóstico diferencial.

Diagnóstico

Hasta el momento, no existe una guía alemana sobre el diagnóstico y la terapia de la AME, una está planificada para 2021. A nivel internacional, una declaración de consenso de Wang y sus colegas de 2007 y su actualización en dos partes de 2018 (Mercuri et al. Y Finkel et al. ) Orientación.

La anamnesis y la exploración clínica hacen sospechar de AME. En este caso, se debe realizar una prueba genética.

Prueba genética

En el caso de formas hereditarias, el diagnóstico se realiza mediante el análisis genético molecular de la SMN1-Puso Gene. Una prueba genética es muy confiable para el diagnóstico y con síntomas clínicos típicos y una prueba genética positiva, no es necesaria una biopsia muscular. El patrón oro es un análisis cuantitativo de SMN1 y SMN2 que debe llevarse a cabo utilizando tecnología MLPA (Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification), PCR cuantitativa (qPCR) o Next Generation Sequencing (NGS).

Si la prueba muestra que ambas copias del SMN1El gen tiene una deleción o mutación, se hace el diagnóstico de AME asociada a 5q. Además, el número de SMN2- Deben determinarse las copias ya que este es un factor pronóstico. Es solo uno de los SMN1-Gene defectuoso, pero los síntomas continúan siendo sospechosos de una AME, por lo que debería SMN1La secuenciación de genes se realiza para buscar mutaciones sutiles en el gen. Si esta prueba es positiva, se confirma el diagnóstico de sospecha de SMA 5q. Son ambas copias de SMN1 La AME hereditaria presente y no defectuosa es muy poco probable.

Se debe ofrecer asesoramiento genético y apoyo psicológico si el resultado de la prueba es positivo.

Investigaciones más profundas

Los exámenes adicionales que pueden ser necesarios incluyen biopsias musculares, electromiografía (EMG) y determinación de creatina quinasa (CK) en suero.

La electromiografía (EMG) puede detectar actividad patológica espontánea, grandes potenciales y un número reducido de neuronas.

terapia

Dado que la AME afecta a diferentes sistemas de órganos, es aconsejable un enfoque multidisciplinario. Mercuri y sus colegas recomiendan que el equipo multidisciplinario sea coordinado por uno de los médicos del equipo, preferiblemente un neurólogo o neuropediatra. Tanto las medidas de apoyo como la farmacoterapia desempeñan un papel en la terapia.

Terapia medica

Nusinersen

El oligonucleótido antisentido Nusinersen (Spinraza®) está disponible en el mercado europeo desde 2017. Nusinersen puede hacer eso SMN2Gen, que crea cantidades suficientes de proteína SMN de longitud completa. Esto mejora la supervivencia neuronal. Con Nusinersen hay una mejora en la función muscular, que no se observa en el curso natural de la enfermedad.

Nusinersen se administra por vía intratecal mediante una punción lumbar directamente en el espacio de licor del canal espinal. Se recomienda una dosis de 12 mg (5 ml) por aplicación. La terapia debe iniciarse lo antes posible.Comience con una fase de carga de cuatro dosis los días 0, 14, 28 y 63. Las dosis de mantenimiento se administran cada cuatro meses. Los efectos secundarios más comunes son dolor de cabeza y dolor de espalda, y los vómitos son comunes.

Los primeros datos a largo plazo también son prometedores. Los datos del estudio NUTURE muestran que todos los niños que recibieron terapia con Spinraza en la etapa preclínica seguían vivos después de 4,8 años. Los pacientes pudieron mantener o incluso mejorar el estado de sus habilidades motoras. El 92% de los pacientes pueden caminar con apoyo.

Risdiplam

Risdiplam está aprobado en EE. UU. Desde 2020. El fármaco actúa de forma similar a Nusinersen, pero tiene la ventaja de que se puede administrar por vía oral. Se evita al paciente una punción de LCR, posiblemente combinada con sedación y con un mayor riesgo de infección.

Zolgensma

Zolgensma está disponible en Europa desde 2020. Contiene el ingrediente activo Onasemnogen-Abeparvovec y es una terapia génica para el tratamiento de pacientes con AME asociada a 5q con una mutación bialélica im SMN1Gen y una AME tipo I clínicamente diagnosticada. El fármaco también está indicado en pacientes con AME asociada a 5q con una mutación bialélica im SMN1Gene y hasta tres copias del SMN2-Genes.

Es una solución de infusión de genoma de vector que se forma en células de riñón embrionario humano mediante tecnología de ADN recombinante y que expresa la proteína SMN humana. Zolgensma está construyendo una nueva copia del SMN-Genes en las neuronas motoras para que una sola dosis sea suficiente.

Más terapia con medicamentos

Algunos estudios muestran efectos positivos sobre la fuerza muscular cuando se usa salbutamol, que en realidad se conoce por la terapia del asma. La evidencia definitiva aún está pendiente. Sin embargo, el medicamento se prescribe ocasionalmente para pacientes sedentarios y ambulatorios.

También se pueden usar varios medicamentos para aliviar los síntomas, como vitamina D, calcio, bifosfonatos, medicamentos contra el reflujo y antibióticos.

Gestión clínica

Con Nusinersen y Zolgensma parece posible una terapia causal de la AME asociada a 5q. Desde tiempos en los que la terapia génica aún no era posible, existen numerosos enfoques para el manejo clínico de los pacientes con AME. La publicación de un documento sobre estándares de terapia por Wang y sus colegas de 2007, que el Grupo de Estudio SMA expandió a dos publicaciones en 2018, también hizo una contribución significativa. En los últimos años ha habido una mejora significativa en el manejo clínico de los problemas respiratorios, nutricionales, ortopédicos, emocionales y sociales en pacientes con AME.

Problemas respiratorios

Los problemas respiratorios ocurren tanto en pacientes sedentarios como no sedentarios. Los síntomas respiratorios son menos frecuentes en pacientes ambulatorios.

La principal causa de muerte en los tipos I y II de AME es la insuficiencia respiratoria. Es importante que, desde el momento del diagnóstico, se consulte a un neumólogo con experiencia en el manejo de pacientes neuromusculares pediátricos porque los músculos respiratorios, a excepción del diafragma, se ven afectados bastante temprano en el curso de la enfermedad.

En pacientes con AME tipo I, se debe ofrecer soporte respiratorio no invasivo en una etapa temprana. Los pacientes también suelen presentar una tos débil, por lo que se favorece la acumulación de mocos y la aparición de infecciones. Debido al riesgo de neumonía y las complicaciones asociadas, se deben usar antibióticos en pacientes durante los síntomas agudos. El objetivo en estos pacientes es mejorar la calidad de vida, no necesariamente prolongar la vida.

Para proteger a todos los pacientes con AME, se recomienda la vacunación contra la influenza y la vacunación contra neumococos anualmente.

Tracto gastrointestinal y nutrición

Las complicaciones gastrointestinales son comunes en los pacientes con AME. Hasta ahora no está claro si esto se debe a síntomas de inmovilidad y deficiencia o si la motilidad gastrointestinal está principalmente alterada.

Para evitar la aspiración en presencia de disfagia, es recomendable cambiar la consistencia de la comida. Se deben administrar alimentos líquidos espesados. En niños con AME tipo I, se recomienda una gastrotomía precoz para insertar un tubo PEG y, en el caso de reflujo gastrointestinal, una funduplicatura de Nissen laparoscópica para asegurar una nutrición adecuada y prevenir la neumonía por aspiración.

Se debe mantener una dieta adecuada en pacientes con AME tipo II y pacientes adultos para evitar la desnutrición. Esto agravaría la atrofia muscular ya existente. En los niños, se debe controlar el crecimiento y el aumento de peso. Sin embargo, en el caso de pacientes no ambulatorios, también se debe tener cuidado para garantizar que el suministro de energía no sea demasiado alto, ya que existe el riesgo de obesidad.

A medida que aumenta la edad, existe el riesgo de una reducción de la mineralización de los huesos, por lo que debe garantizarse un aporte adecuado de vitamina D y calcio. Se recomienda un control anual de la densidad ósea.

Complicaciones ortopédicas y musculoesqueléticas

La debilidad muscular y la movilidad limitada predisponen a los pacientes con AME a numerosos problemas musculoesqueléticos. Se debe utilizar fisioterapia para mantener la flexibilidad y evitar la rigidez de las articulaciones.

La escoliosis puede ocurrir en la columna. Esto ocurre en casi todos los pacientes no ambulatorios. El ángulo de Cobb debe determinarse mediante radiografías de la columna. Si está por debajo de 15-20 °, se indicará una observación adicional. Si el ángulo de Cobb es mayor de 15-20 °, se debe usar un corsé y se debe observar al paciente más a fondo. Si el ángulo de Cobb es mayor de 50 °, la cirugía de columna debe discutirse en un equipo multidisciplinario. La cirugía favorable al crecimiento debe considerarse en niños con crecimiento incompleto, mientras que la fusión espinal debe considerarse en pacientes adultos.

Se puede encontrar más información sobre la terapia en las directrices para los estándares internacionales de terapia para la atrofia muscular espinal de la Sociedad Alemana de Enfermedades Musculares e.V. (DGM) y las publicaciones de Wang et al. , Mercuri y col. y Finkel et al. Referirse a.

pronóstico

SMA tipo 0

La mayoría de los bebés afectados no viven más de seis meses.

SMA tipo I.

Los niños suelen desarrollar neumonía durante el primer o segundo año de vida. También puede ocurrir insuficiencia respiratoria. La mayoría de los pacientes mueren antes de los dos años.

SMA tipo II

La esperanza de vida de los pacientes es superior a los dos años.

SMA tipo III

Si no hay intervención, la vida útil se acorta en diversos grados. Dado que esta forma de AME solo progresa lentamente, la esperanza de vida bajo terapia suele ser normal.

AME tipo IV

La esperanza de vida del paciente no se ve afectada por la manifestación tardía y la lenta progresión.

Sugerencias

Aspectos éticos

Desde el momento del diagnóstico, el equipo médico debe analizar todas las opciones de atención y terapia, junto con sus respectivas ventajas y desventajas. En el caso de los niños, las discusiones deben llevarse a cabo con los padres o cuidadores en consecuencia y los niños deben ser incluidos en las discusiones de acuerdo con su edad. Debe quedar claro para el paciente o sus familiares en todo momento que pueden retirarse de una decisión que se haya tomado en cualquier momento.

En particular, las preguntas sobre qué medidas tomar en una emergencia que amenaza la vida son un tema extremadamente delicado y no es fácil de responder. Mantener una buena calidad de vida es una prioridad para los pacientes con AME. Los centros neuromusculares con equipos especializados, organizaciones de pacientes y diversas iniciativas, como la iniciativa SMA de la DGM, apoyan a los pacientes y sus familias.

Otras atrofias musculares espinales

Enfermedad vulpiana de Bernhard

La enfermedad de Vulpian-Bernhard, también conocida como tipo escápulo-humeral, se considera una forma a menudo más benigna de ELA. El término "síndrome del brazo inestable" también se utiliza en inglés. En cuanto a los síntomas, el síndrome es muy característico. El comienzo es asimétrico en las extremidades superiores proximales y se extiende a lo largo del curso a ambas extremidades superiores. Finalmente, hay una paraparesia periférica sin reflejos completa de los brazos. Posteriormente, también se afectan los músculos de las piernas y los músculos bulbares.

En promedio, la esperanza de vida es de diez años, pero también se han observado cursos significativamente más rápidos. Los hombres se ven afectados con mucha más frecuencia que las mujeres.

Atrofia muscular espinal distal juvenil (tipo Hirayama)

Esta enfermedad suele comenzar en la segunda década de la vida. La atrofia muscular espinal distal juvenil se ha descrito con frecuencia en Japón y Sri Lanka. El síntoma es una atrofia muscular asimétrica que se desarrolla lentamente de las extremidades superiores distales. Si la enfermedad progresa durante un período de dos a cuatro años, es autolimitante e incluso puede haber una mejoría. La causa de la enfermedad aún no está clara.

Tipo peroneo de enfermedad de la motoneurona

En inglés, el tipo peroneo de enfermedad de la motoneurona también se conoce como "síndrome de la pierna inestable". La enfermedad es más rara que la enfermedad de Vulpian-Bernhard. La enfermedad puede manifestarse a cualquier edad y es inicialmente asimétrica y afecta predominantemente los músculos de la parte inferior de la pierna. Posteriormente también se afectan las manos, antebrazos, muslos y tronco y finalmente los músculos bulbares. Esta enfermedad también es una variante de la ELA.

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