Nueva introducción de Fintepla en el síndrome de Dravet

antecedentes

En 1997, el ingrediente activo fenfluramina, que entonces estaba en el mercado como supresor del apetito, fue retirado del mercado debido a efectos secundarios cardíacos. Desde 2013, el ingrediente activo tiene estatus de medicamento huérfano con el nombre de producto Fintepla para el tratamiento del síndrome de Dravet. El 15 de octubre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) aprobó la aprobación del fármaco de Zogenix GmbH. La preparación está disponible en el mercado alemán desde el 1 de febrero de 2021.

¿Qué es Fintepla y para qué se utiliza?

El medicamento Fintepla contiene el principio activo de tipo anfetamínico fenfluramina. Está aprobado a partir de los dos años para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet como terapia complementaria a otros fármacos antiepilépticos. El síndrome de Dravet es una encefalopatía epiléptica grave resistente al tratamiento que se presenta desde la infancia. Se caracteriza por convulsiones tónico-clónicas generalizadas, que a menudo se acompañan inicialmente de fiebre. Los pacientes a menudo padecen trastornos del desarrollo intelectual y tienen un mayor riesgo de muerte prematura e inesperada por epilepsia (SUDEP, muerte súbita inesperada en la epilepsia).

¿Cómo se usa Fintepla?

Fintepla está disponible como solución oral. El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. Debido al perfil de efectos secundarios y al riesgo de un uso inadecuado para el control de peso en pacientes obesos, se estableció un programa de acceso controlado a Fintepla.

Antes de iniciar la terapia, los médicos deben solicitar un número de identificación de prescriptor (ID de prescriptor), que debe anotarse en la receta y comprobarse en la farmacia. Además, se debe realizar una ecocardiografía al paciente antes del tratamiento para descartar cualquier enfermedad valvular cardíaca existente o hipertensión arterial pulmonar.

El tratamiento debe suspenderse gradualmente para evitar el riesgo de aumento de convulsiones y estado epiléptico.

Dosis

Fintepla se dosifica según el peso. Aquí también se hace una distinción entre los pacientes que no toman estiripentol y los que también toman este antiepiléptico.

Pacientes que no toman estiripentol

La dosis inicial es de 0,1 mg / kg de fenfluramina dos veces al día (equivalente a 1,0 ml por 25 kg). Después de una semana, la dosis se puede aumentar a 0,2 mg / kg al día si se tolera el ingrediente activo y se requiere un aumento adicional de la dosis. Después de otros 7 días, si es necesario, la aplicación puede aumentarse hasta un máximo de 0,35 mg / kg dos veces al día como dosis de mantenimiento recomendada.

Si se requiere una titulación rápida, la dosis también se puede aumentar cada cuatro días.

No debe excederse una dosis diaria máxima de 26 mg (6,0 ml dos veces al día).

Pacientes que toman estiripentol

La dosis inicial corresponde a la dosis para pacientes que no están tomando estiripentol. La dosis de mantenimiento recomendada se puede establecer después de siete días y debe ser de un máximo de 0,2 mg / kg dos veces al día. No se debe exceder una dosis total de 17 mg (4.0 ml dos veces al día).

¿Cómo actúa Fintepla?

Se desconoce el mecanismo de acción exacto de Fintepla en el síndrome de Dravet. El ingrediente activo fenfluramina libera el neurotransmisor serotonina y, por lo tanto, estimula varios subtipos de receptores de serotonina (receptores 5-HT). El agonismo en 5-HT1D, 5-HT2A y 5-HT2C, así como el receptor sigma-1 en el cerebro, conduce a una reducción de las convulsiones.

Contraindicaciones

El uso de Fintepla está contraindicado en los siguientes casos:

  • Hipersensibilidad al principio activo oa cualquiera de los demás componentes mencionados.
  • Vitio de la válvula aórtica o mitral
  • Hipertensión arterial pulmonar
  • Dentro de los 14 días posteriores al uso de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes asociados con el tratamiento con Fintepla son:

  • Disminucion del apetito
  • Diarrea
  • Fiebre y fatiga
  • Infecciones del tracto respiratorio superior
  • Letargo, somnolencia
  • bronquitis

Interacciones

Se deben tener en cuenta las siguientes interacciones al utilizar Fintepla:

  • Fármacos serotoninérgicos como antidepresivos, triptanos, antipsicóticos, IMAO: mayor riesgo de síndrome serotoninérgico
  • Estiripentol: efectos mejorados de Fintepla
  • Los inductores de CYP1A2 y CYP2B6 pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de fenfluramina.
  • La fenfluramina parece inhibir CYP2D6 e inducir CYP2B6 y CYP3A4
  • El principal metabolito norfenfluramina parece inhibir MATE1

Situación de estudio

Fintepla fue aprobado sobre la base de dos estudios de grupos paralelos, aleatorizados, doble ciego, multicéntricos y controlados con placebo.

Estudio 1

En el estudio de fase III de tres brazos (NCT02682927), se examinaron 119 pacientes con un control inadecuado de la enfermedad del síndrome de Dravet entre las edades de dos y 18 años con al menos un fármaco antiepiléptico con o sin estimulación del nervio vago. y / o dieta cetogénica. Los fármacos antiepilépticos más comunes tomados en paralelo fueron valproato, clobazam y topiramato.

La duración del estudio fue de 14 semanas y se dividió en una fase inicial de seis semanas, una fase de titulación de dos semanas y una fase de mantenimiento de doce semanas. Los pacientes se dividieron por igual en tres grupos, uno de los cuales recibió un máximo de 0,7 mg de fenfluramina / kg / día, un máximo de 0,2 mg de fenfluramina / kg / día y un placebo. Se tomó en dos dosis divididas.

En el grupo con una dosis diaria de fenfluramina de 0,7 mg / kg, la frecuencia mensual media de convulsiones en la fase inicial en la fase de mantenimiento se redujo significativamente en un 62,3% (IC del 95% [47,7-72,8]; p <0,0001) en comparación con placebo. En el grupo con una dosis de 0,2 mg / kg al día, se logró una reducción media del 32,4% (IC del 95% [6,2-52,3]; p = 0,0209). La mediana de los pacientes con una dosis de 0,7 mg / kg / día permanecieron libres de convulsiones hasta por 25 días y aquellos con una dosis de 0,2 mg / kg / día hasta por 15 días, en comparación con 9,5 días en el grupo de placebo.

Estudio 2

El estudio de fase III de dos brazos (NCT02926898) inscribió a 87 pacientes con control inadecuado de su síndrome de Dravet con al menos un fármaco antiepiléptico, incluido el estiripentol, con o sin estimulación del nervio vago y / o dieta cetogénica, que tenían entre dos y 19 años.

La duración del estudio fue de 15 semanas y se dividió en una fase inicial de seis semanas, una fase de titulación de tres semanas y una fase de mantenimiento de doce semanas. Los pacientes se dividieron en dos grupos, recibiendo el régimen de tratamiento con estiripentol (más clobazam y / o valproato) y posibles otros fármacos antiepilépticos. Un grupo recibió fenfluramina 0.4 mg / kg / día (máximo 17 mg / día), el otro grupo recibió placebo.

En el grupo que recibió fenfluarmina 0,4 mg / kg / día además de estiripentol, la frecuencia media mensual de convulsiones desde la fase inicial se redujo en un 54,0% en la fase de mantenimiento (IC del 95% [35,6-67,2]); p <0,001) en comparación con el placebo. Los pacientes del grupo de fenfluramina permanecieron libres de convulsiones durante una mediana de hasta 22 días, en comparación con 13 días en el grupo de placebo.

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