Lanzamiento de Inrebic para mielofibrosis

Después de que la FDA suspendiera el uso de fedratinib (entonces comercializado por Sanofi) en 2013 debido a efectos secundarios graves, el inhibidor de la quinasa Janus ahora está regresando. El 11 de diciembre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano recomendó la aprobación de Inrebic a la Agencia Europea de Medicamentos (CHMP), que fue confirmada por la Comisión Europea el 10 de febrero de 2021.

¿Qué es Inrebic y para qué se utiliza?

Inrebic (fedratinib) de Celgene es el primer fármaco oral administrado una vez al día que tiene una respuesta clínicamente significativa para reducir el volumen del bazo y mejorar la carga de síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes con mielofibrosis que no han respondido al tratamiento con ruxolitinib o que aún no tienen una JAK. -Se ha demostrado el inhibidor.

El medicamento está aprobado para el tratamiento de la esplenomegalia relacionada con la enfermedad (agrandamiento del bazo) o los síntomas en pacientes adultos que no han sido tratados previamente con un inhibidor de la cinasa asociada a Janus (JAK) o que han sido tratados con ruxolitinib con:

  • Mielofibrosis primaria
  • Post policitemia vera mielofibrosis
  • Mielofibrosis post-trombocitemia esencial

Acerca de la mielofibrosis

La mielofibrosis es una enfermedad rara pero grave de las células madre y progenitoras hematopoyéticas pluripotentes de la médula ósea, en la que una desregulación de la vía de señalización JAK2 conduce a una proliferación anormal de la hematopoyesis y un aumento patológico de la liberación de diversas citocinas y factores de crecimiento. Como resultado, la médula ósea se reemplaza gradualmente por tejido cicatricial fibroso, lo que limita la capacidad de producir células sanguíneas. El trastorno puede provocar anemia, debilidad, fatiga y agrandamiento del bazo y el hígado, entre otras cosas. En la UE, la mielofibrosis se diagnostica en aproximadamente 1 de cada 100.000 personas cada año.

¿Cómo se usa Inrebic?

Inrebic se toma por vía oral. Las cápsulas no deben abrirse, romperse ni masticarse.Los pacientes tratados con ruxolitinib antes de comenzar el tratamiento con Inrebic deben interrumpir gradualmente el ruxolitinib de acuerdo con la información del producto ruxolitinib. Se deben recopilar los siguientes valores antes de iniciar el tratamiento con Inrebic y a intervalos regulares:

  • Tiamina (vitamina B1)
  • un hemograma completo
  • Panel de hígado
  • Amilasa / lipasa
  • Nitrógeno ureico en sangre (BUN)
  • Creatinina

En el caso de la deficiencia de tiamina, el tratamiento no debe iniciarse hasta que se hayan recuperado los niveles de tiamina.

Si el recuento de plaquetas basal es inferior a 50 x 109 / ly el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es inferior a 1,0 x 109 / l, no se recomienda iniciar el tratamiento con Inrebic.

Se recomienda que los antieméticos profilácticos se utilicen durante las primeras ocho semanas de tratamiento de acuerdo con los estándares de tratamiento locales y luego continúen según esté clínicamente indicado. La administración de Inrebic con una comida rica en grasas puede reducir la frecuencia de las náuseas y los vómitos.

Dosis

La dosis recomendada de Inrebic es de 400 mg una vez al día.

¿Cómo actúa Inrebic?

Fedratinib es un inhibidor de la quinasa con actividad contra la quinasa 2 asociada a Janus de tipo salvaje y activada por mutación (JAK2) y la tirosina quinasa 3 similar a FMS (FLT3). El ingrediente activo es un inhibidor selectivo de JAK2, que tiene una mayor potencia para JAK2 en comparación con los otros miembros de la familia JAK (JAK1, JAK3 y TYK2). La activación anormal de JAK2 se asocia con neoplasias mieloproliferativas, que incluyen mielofibrosis y policitemia vera.

En modelos celulares que expresan JAK2 o FLT3 activados por mutaciones, el fedratinib redujo la fosforilación de las proteínas STAT3 / 5 (transductores de señal y activadores de la transcripción; STAT), inhibió la proliferación celular e indujo la apoptosis.

En modelos de ratón de enfermedad mieloproliferativa controlada por JAK2V617F, fedratinib bloqueó la fosforilación de STAT3 / 5, prolongó la supervivencia y mejoró los síntomas relacionados con la enfermedad, incluida una reducción de glóbulos blancos, hematocrito, esplenomegalia y fibrosis.

Contraindicaciones

Inrebic no debe usarse si es hipersensible al ingrediente activo o cualquier otro componente del medicamento, o durante el embarazo.

Efectos secundarios

Los efectos adversos más frecuentes de Inrebic (que pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas) son:

  • Diarrea,
  • Náusea
  • Vómito
  • anemia
  • Trombocitopenia

Los efectos secundarios graves más frecuentes de Inrebic (que pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas) son anemia y diarrea.

Interacciones

Fedratinib es metabolizado in vitro por varias enzimas CYP, principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP2C19, así como por monooxigenasas que contienen flavina (FMO), por lo que deben observarse las siguientes interacciones:

  • La coadministración de Inrebic con inhibidores potentes de CYP3A4 aumenta la exposición a Inrebic. Si los inhibidores potentes del CYP3A4 no pueden sustituirse, se debe reducir la dosis de Inrebic cuando se administre con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. Ej., Ketoconazol, ritonavir).
  • Los agentes que inhiben simultáneamente CYP3A4 y CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol, fluvoxamina), o la combinación de inhibidores de CYP3A4 y CYP2C19, pueden aumentar la exposición a fedratinib y deben evitarse en pacientes que reciben Inrebic.
  • Los principios activos que inducen fuerte o moderadamente el CYP3A4 (p. Ej., Fenitoína, rifampicina, efavirenz) pueden reducir la exposición a Inrebic y, por tanto, deben evitarse.
  • Si se va a administrar Inrebic con un sustrato de CYP3A4 (p. Ej., Midazolam, simvastatina), CYP2C19 (p. Ej., Omeprazol, S-mefenitoína) o CYP2D6 (p. Ej., Metoprolol, dextrometorfano), se deben realizar ajustes de dosis de los medicamentos que se deben administrar concomitantemente. según sea necesario con un estrecho seguimiento de la seguridad y la eficacia.
  • No se ha estudiado el uso concomitante de factores de crecimiento hematopoyético e Inrebic. Se desconoce la seguridad y eficacia de la coadministración.

Situación de estudio

La eficacia y seguridad de fedratinib en pacientes con mielofibrosis se evaluó en los ensayos clínicos pivotales JAKARTA (NCT01437787) y JAKARTA-2 (NCT01523171) en los que participaron 608 pacientes que recibieron más de una dosis de fedratinib (entre 30 mg y 800 mg) y de los cuales 459 tenían mielofibrosis.

JACARTA

JAKARTA fue un estudio de registro de fase III, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico, internacional, de tres brazos en pacientes con mielofibrosis sin inhibidores de JAK. El estudio incluyó a 289 pacientes que fueron aleatorizados para recibir 500 mg de fedratinib (n = 97), 400 mg de fedratinib (n = 96) o placebo (n = 96).

El criterio de valoración principal se definió como la tasa de respuesta de los pacientes con al menos un 35% de reducción del volumen del bazo (medido por imágenes) al final del sexto ciclo (después de 24 semanas) en comparación con el valor inicial, confirmado por una exploración adicional cuatro semanas después.

Resultado:

El criterio de valoración principal se logró en un número significativamente mayor de pacientes en los grupos de 400 mg (36%) y 500 mg (40%) que en el grupo de placebo (1%) (P <0,001, para ambas dosis)

YAKARTA-2

JAKARTA-2 fue un estudio de fase II internacional multicéntrico de un solo brazo en pacientes con mielofibrosis previamente tratados con ruxolitinib.

El criterio de valoración principal se definió como la tasa de respuesta de los pacientes con al menos un 35% de reducción del volumen del bazo al final del sexto ciclo (después de 24 semanas) en comparación con el valor inicial.

Resultado:

El criterio de valoración principal se alcanzó en el 31% (IC del 95%: 22%, 41%) de los pacientes (población ITT).