Lanzamiento de Lokelma para la hiperpotasemia

El medicamento Lokelma de AstraZeneca recibió una recomendación de aprobación del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 24 de febrero de 2017. La aprobación de la UE siguió el 22 de marzo de 2018 para el tratamiento de pacientes con hiperpotasemia. Sobre la base de un estudio clínico de fase IIIb, el área de indicación se amplió en 2020 para incluir pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis. El medicamento se lanzará al mercado alemán el 1 de abril de 2021.

¿Qué es Lokelma y para qué se utiliza?

El medicamento Lokelma contiene el principio activo ciclosilicato de sodio y circonio y se utiliza para tratar la hiperpotasemia (nivel de potasio sérico> 5,0 mmol / l) en adultos. La hiperpotasemia se asocia con un aumento de la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica o diabetes y limita el uso de fármacos que afectan al RAAS (sistema renina-angiotensina-aldosterona). En los pacientes en diálisis, la hiperpotasemia predialítica persistente a menudo se produce debido a la reducción de la excreción renal de potasio.

¿Cómo se usa Lokelma?

Lokelma está disponible como suspensión oral en polvo en sobres de 5 gy 10 g y puede tomarse con o sin alimentos. El contenido de un sobre debe verterse en un vaso con unos 45 ml de agua y agitarse bien antes de ingerirlo. El resultado es una suspensión turbia que debe beberse siempre que no se haya asentado el polvo. Debe asegurarse que se consuma todo el contenido.

Dosis

Lokelma se dosifica de forma diferente en la fase de corrección y mantenimiento, así como en pacientes que requieren diálisis.

En la fase de corrección de la hiperpotasemia, inicialmente se toman 10 g de la suspensión tres veces al día. Por lo general, la normopotasemia (3,5-5,0 mmol / l) se alcanza después de 24 a 48 horas. Si este no es el caso después de 48 horas, la ingesta de Lokelma puede repetirse una vez de acuerdo con el programa de dosificación mencionado. Si no hay mejoría después de 72 horas, se debe considerar otra terapia.

La dosis recomendada para la profilaxis de la hiperpotasemia renovada (fase de mantenimiento) es de 5 g de Lokelma una vez al día. La dosis debe establecerse lo más baja posible y no debe ser inferior a 5 g en días alternos o no más de 10 g una vez al día.

En pacientes en diálisis, Lokelma solo debe administrarse los días sin diálisis. La dosis inicial recomendada es de 5 g una vez al día. Con base en el nivel de potasio sérico predialítico medido después del intervalo interdialítico largo (LIDI), la dosis se puede ajustar hacia arriba y hacia abajo semanalmente para alcanzar la normopotasemia. Si es necesario, la dosis se puede ajustar cada semana en los días sin diálisis en pasos de 5 g hasta 15 g una vez al día. Se recomienda que el potasio sérico se controle semanalmente durante el ajuste de la dosis.

¿Cómo actúa Lokelma?

Lokelma contiene el ingrediente activo ciclosilicato de sodio y circonio, una sustancia inorgánica no polimérica con una estructura microporosa uniforme que no se absorbe. El ciclosilicato de sodio y circonio actúa como intercambiador de cationes. En todo el tracto gastrointestinal, el ingrediente activo absorbe cationes de potasio a cambio de cationes de hidrógeno y sodio. Esto reduce el potasio sérico y aumenta la excreción fecal de potasio para tratar la hiperpotasemia. Puede producirse una disminución de los niveles de potasio después de una hora y, por lo general, la normopotasemia se alcanza después de 24 a 48 horas. El ingrediente activo no tiene ningún efecto sobre las concentraciones de calcio o magnesio o sobre la excreción de sodio en la orina.

Contraindicaciones

El uso de Lokelma está contraindicado en caso de hipersensibilidad al principio activo.

Efectos secundarios

Los siguientes efectos secundarios pueden ser frecuentes (≥1 / 100 a <1/10) con el tratamiento con Lokelma.

  • Hipopotasemia (<3,5 mmol / l)
  • Eventos relacionados con el edema

Interacciones

El ciclosilicato de sodio y circonio no es absorbido ni metabolizado por el cuerpo y no se espera ningún efecto de otros medicamentos sobre los efectos farmacológicos de Lokelma.

Sin embargo, el principio activo ciclosilicato de sodio y circonio tiene efectos limitados sobre otros medicamentos. Debido a la reabsorción de iones de hidrógeno, el tratamiento con Lokelma puede provocar un aumento temporal del pH gástrico. Esto puede afectar la biodisponibilidad de varios medicamentos. Por tanto, debe transcurrir un intervalo de dos horas entre la toma de Lokelma y los medicamentos con biodisponibilidad dependiente del pH. Estos medicamentos incluyen, por ejemplo:

  • Fármacos antimicóticos azólicos
  • Terapéutica del VIH
  • Inhibidores de tirosina quinasa

Situación de estudio

Lokelma fue aprobado sobre la base de tres estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo y un estudio abierto. Sobre la base de un estudio más reciente (DIALIZE), la Comisión de la UE aprobó una actualización de la dosis y la administración de Lokelma para incluir a los pacientes con hiperpotasemia en hemodiálisis estable en la terapia.

Estudios de homologación con fase de corrección y mantenimiento

Dos de los estudios pivotales fueron estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorizados de fase III (NCT01737697 y estudio HARMONIZE NCT02088073) en los que se incluyeron 753 y 258 pacientes con hiperpotasemia. Los pacientes recibieron ciclosilicato de sodio y circonio en varias dosis (1,25 g, 2,5 g, 5 g, 10 gy 5 g, 10 go 15 g, respectivamente) o placebo. Durante las primeras 48 horas, los participantes del estudio recibieron la dosis apropiada o placebo tres veces al día. Los pacientes que alcanzaron la normopotasemia después de este tiempo fueron reasignados al azar para recibir ciclosilicato de sodio y circonio o placebo una vez al día hasta el día 14 o el día 28, respectivamente. Los criterios de valoración principales fueron los niveles medios de potasio sérico después de 48 horas y 14 y 28 días, respectivamente.

En ambos estudios, los niveles iniciales de potasio sérico en todos los grupos de ciclosilicato de sodio y circonio fueron significativamente más bajos que en el grupo de placebo. Después de 48 horas, el nivel medio de potasio sérico en el primer estudio disminuyó de un promedio de 5,3 mmol / l al comienzo del estudio en 0,46 mmol / l (intervalo de confianza del 95% [IC del 95%] -0,53 a -0,39) en el grupo de 2,5 g, en 0,54 mmol / l (IC del 95%: -0,62 a -0,47) en el grupo de 5 g, en 0,73 mmol / l (IC del 95%: -0, 85 a -0,65) en el grupo de 10 gy en 0,25 mmol / l (IC del 95%: -0,32 a -0,19) en el grupo de placebo (p <0,001 para todas las comparaciones). Durante la fase de etiqueta abierta, los niveles de potasio sérico en el estudio HARMONIZE cayeron de un promedio de 5,6 mEq / la 4,5 mEq / l en 48 horas. El tiempo medio para alcanzar la normopotasemia fue de 2,2 horas. Aproximadamente el 84% (95% CI 79% -88%) de los pacientes alcanzaron niveles fisiológicos de potasio dentro de las 24 horas y el 98% (95% CI 96% -99%) dentro de las 48 horas.

Además, en ambos estudios en todos los grupos de ciclosilicato de sodio y circonio, los niveles séricos de potasio en la fase aleatorizada fueron significativamente más bajos que en el grupo de placebo. El primer estudio mostró que las dosis de 5 gy 10 g de ciclosilicato de sodio y circonio fueron significativamente superiores al placebo en el mantenimiento de la normopotasemia (p = 0,008 yp <0,001, respectivamente). La hiperpotasemia reapareció en pacientes que recibieron el principio activo en la fase inicial y luego placebo. En el estudio HARMONIZED, los niveles séricos de potasio también fueron significativamente más bajos (5 g: 4.8 mEq / L [95% CI 4.6-4.9]; 10 g: 4.5 mEq / L [95% CI 4, 4-4.6]; 15 g : 4,4 mEq / l [IC 95% 4,3-4,5], placebo: 5,1 mEq / l [IC 95% 5,0-5, 2]; p <0,001 para todas las comparaciones).

Estudio de registro con escalada de dosis

El tercer estudio fue un estudio de fase II doble ciego, controlado con placebo con escalada de dosis, que incluyó a 90 pacientes con enfermedad renal crónica (tasa de filtración glomerular estimada [tasa de filtración glomerular estimada, eGFR] 30-60 ml / min / 1, 73m2 ) y se realizó hiperpotasemia.Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis creciente de ciclosilicato de sodio y circonio (0,3 g, 3 gy 10 g) o placebo tres veces al día con una comida durante dos a cuatro días. El criterio de valoración principal fue la tasa de cambio en el potasio sérico basal (media de 5,1 mEql / L) durante los dos primeros días de tratamiento. Esto se logró con la dosis de 3 g (p = 0,048) y 10 g (p <0,0001) en comparación con el placebo. La reducción máxima media en el grupo de 10 g fue de 0,92 mEql / L (p <0,001). En la recolección de orina de 24 horas, este grupo mostró una reducción en la excreción urinaria de potasio de 15,8 mEq / 24 horas en comparación con el valor inicial. Por el contrario, la excreción renal de potasio en el grupo de placebo aumentó en 8,9 mEq / 24 horas (p <0,001).

Estudio de registro de etiqueta abierta

En el estudio de fase III, abierto, multicéntrico, prospectivo, de un solo brazo (NCT02163499 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02163499?term=lokelma&draw=2&rank=6) 751 pacientes con hiperpotasemia fueron tratados con ciclosilicato de sodio y circonio y seguridad, así como los efectos a largo plazo del fármaco observados durante 12 meses.

Los pacientes que alcanzaron normopotasemia después de la fase de corrección (10 g de ciclosilicato de sodio y circonio tres veces al día durante 24 a 72 horas) se incluyeron en la fase de mantenimiento del estudio. Durante este período, todos los pacientes recibieron ciclosilicato de sodio y circonio a una dosis inicial de 5 g una vez al día. Dependiendo del régimen de titulación, la dosis podría aumentarse o disminuirse gradualmente en 5 g una vez al día (hasta una dosis máxima de 15 g una vez al día) (hasta un mínimo de 5 g una vez cada dos días). Los criterios de valoración más primarios fueron las proporciones de pacientes que alcanzaron la normopotasemia durante las fases de corrección y mantenimiento. En un análisis post-hoc del estudio, se compararon pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada de <30 o ≥ 30 ml / min / 1,73 m2.

De 751 pacientes incluidos, 289 (39%), 453 (60%) y 9 (1%) tenían un valor de TFGe basal de <30, ≥30 ml / min / 1,73m2 o valores faltantes. Durante la fase de corrección, la normopotasemia se alcanzó a las 72 horas en el 100% (TFGe <30 ml / min / 1,73 m2) o en el 95% (TFGe ≥ 30 ml / min / 1,73 m2) de los pacientes. Las proporciones correspondientes con normopotasemia durante la fase de mantenimiento fueron del 82% y del 90% el día 365. Durante la fase de mantenimiento, el 45% de los pacientes con una TFGe <30 o ≥30 ml / min / 1,73m2 se rompieron (n = 128) y el 33% (n = 148) se retiró del estudio, siendo la razón más frecuente la progresión esperada de la enfermedad renal (n = 37, 13%). Los cambios medios en los niveles séricos de potasio desde el inicio en la fase de corrección fueron -0,87 mmol / l (IC del 95%: -0,93 a -0,82; p <0,001) en pacientes con TFGe <30 ml / min / l, 73 m2 y -0,86 (IC del 95%: -0,91 a -0,81; p <0,001) en pacientes con TFGe ≥ 30 ml / min / 1,73 m2.

Estudio DIALIZE

El estudio de fase IIIb multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo DIALIZE (NCT03303521) investigó los efectos del ciclosilicato de sodio y circonio en pacientes en diálisis.

El estudio reclutó a 196 pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal que habían recibido hemodiálisis tres veces por semana durante al menos tres meses y que tenían hiperpotasemia predialítica. Los pacientes fueron aleatorizados en un grupo de verum (n = 97) y un grupo de placebo (n = 99). El grupo verum recibió 5 g de ciclosilicato de sodio y circonio una vez al día en los días en los que no se realizó hemodiálisis. La dosis se ajustó en incrementos de 5 g durante 4 semanas hasta un máximo de 15 g para mantener la normopotasemia. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que, durante el período de evaluación de la dosis estable de 4 semanas, mantuvieron niveles de potasio predialítico en suero de 4,0 a 5,0 mmol / L durante al menos tres de cada cuatro tratamientos de hemodiálisis después del intervalo interdialítico largo y no recibieron Terapia de urgencia urgente Es necesario reducir el potasio sérico

En el grupo verum, el 41,2% de los pacientes alcanzó el criterio de valoración principal en comparación con el 1% en el grupo placebo (razón de posibilidades [OR] 68,8; IC del 95%: 10,9-2810,9; p <0,001). Se requirió tratamiento de emergencia para reducir el potasio sérico durante el período de tratamiento en el 2,1% de los pacientes que tomaban ciclosilicato de sodio y circonio en comparación con el 5,1% que tomaban placebo.