Nuevo: Oxlumo para hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1)

antecedentes

En la hiperoxaluria primaria, se hace una distinción entre los dos subtipos PH 1 y PH 2. La PH2 se caracteriza por una deficiencia en la enzima glioxilato reductasa (GR) y es menos común y menos grave que la PH1. La enfermedad se diagnostica principalmente en niños, pero también ocurre en la edad adulta y, si no se trata, conduce a insuficiencia renal.

La PH 1 es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco común con una incidencia dependiente de la población de 1: 100.000 a 1: 250.000 en el que la enzima hepática peroxisómica alanina glioxilato aminotransferasa (AGT) es defectuosa. Este metaboliza el glioxilato en glicina. En ausencia de AGT, el glioxilato se convierte en oxalato, que se deposita como una sal de calcio insoluble en el riñón y otros órganos.

Con la insuficiencia renal progresiva, el oxalato de calcio cristaliza en todo el organismo (oxalosis), lo que es muy desfavorable desde el punto de vista pronóstico.

¿Qué es Oxlumo y para qué se utiliza?

Oxlumo (Lumasiran) de Alnylam Pharmaceuticals es un ARN interferente pequeño de doble hebra (ARNip) que se puede utilizar para tratar la hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1) en todos los grupos de edad.

¿Cómo se usa Oxlumo?

Oxlumo se administra mediante inyección subcutánea.

Dosis

  • La dosis recomendada se basa en el peso corporal y consta de dosis iniciales una vez al mes durante 3 meses, seguidas de dosis de mantenimiento.
  • La dosificación basada en el peso se puede encontrar en la información técnica.

¿Cómo actúa Oxlumo?

Lumasiran es un ARN interferente pequeño de doble cadena (ARNip) que se dirige al ARNm del gen de la hidroxiácido oxidasa 1 (HAO1) ​​(que codifica la glicolato oxidasa) por medio de la interferencia del ARN. Esto reduce el nivel de la enzima glicolato oxidasa (GO), reduciendo la cantidad de glioxilato disponible, un sustrato para la formación de oxalato. El resultado es una reducción del aumento del nivel de oxalato en orina y plasma.

Dado que la enzima GO precede al déficit, la enzima alanina glioxilato aminotransferasa (AGT) causante de PH1, el mecanismo de acción de Lumasiran es independiente de la mutación del gen AGXT subyacente.

Contraindicaciones

Oxlumo no debe usarse si es muy hipersensible al principio activo oa cualquiera de los demás componentes del fármaco.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios notificados con más frecuencia en los ensayos clínicos fueron:

  • Reacciones en el lugar de la inyección (32%)
  • Dolor abdominal (7,7%)

Interacciones

No se han realizado estudios de interacción clínica. Lumasiran se metaboliza a oligonucleótidos más cortos por endo y exonucleasas. Los estudios in vitro muestran que lumasiran no es metabolizado por las enzimas CYP450.

Situación de estudio

La aprobación de Oxlumo se basa en datos de los estudios clínicos de fase III ILLUMINATE-A (NCT03681184) e ILLUMINATE-B (NCT03905694).

ILUMINAR-A

ILLUMINATE-A es un ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

Un total de 39 pacientes con PH1 fueron aleatorizados en una proporción de 2: 1 y recibieron lumasiran subcutáneo o placebo durante la fase de estudio de 6 meses. 26 pacientes recibieron lumasiran y 13 placebo. Se incluyeron pacientes de 6 años o más con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml / min / 1,73 m². El objetivo del estudio fue determinar la eficacia y seguridad de Lumasiran en niños y adultos con hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1). La edad media de los pacientes con la primera dosis fue de 14,9 años (rango de 6,1 a 61,0 años).

El criterio de valoración principal fue la reducción porcentual en la excreción de oxalato corregida por el área de la superficie corporal en la recolección de orina de 24 horas en comparación con el valor inicial, promediado durante los meses 3 a 6.

Resultados:

Lumasiran se asoció con una reducción estadísticamente significativa en el oxalato corregido del área de superficie corporal en la recolección de orina de 24 horas del 65,4% en comparación con el 11,8% en el grupo de placebo, una diferencia del 53,5% (IC del 95%: 44, 8; 62,3; p <0,0001). De acuerdo con el criterio de valoración principal, se observó una disminución en el cociente oxalato / creatinina en orina espontánea del 60,5% en el grupo de Lumasiran en el mes 6, mientras que se observó un aumento del 8,5% en el placebo. Además, Lumasiran produjo una reducción rápida y sostenida del oxalato corregido del área de la superficie corporal en la recolección de orina de 24 horas.

ILUMINAR-B

ILLUMINATE-B es un ensayo clínico de fase III multicéntrico, de un solo brazo, que evalúa la eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de lumasiran en lactantes y niños pequeños (3-72 meses) con PH1 confirmado. Un total de 18 pacientes fueron inscritos y tratados con lumasiran. En el análisis intermedio primario después de 6 meses, con la primera dosis, 3 pacientes pesaban menos de 10 kg, 12 pacientes pesaban de 10 a menos de 20 kg y 3 pacientes pesaban al menos 20 kg.

Resultados:

En el mes 6, los pacientes tratados con Lumasiran lograron una reducción del 72,0% (IC del 95%: 66,4; 77,5) en el cociente oxalato / creatinina en orina espontánea en comparación con el valor basal (promediado durante los meses 3 a 6) y, por tanto, el criterio de valoración principal de El estudio. Lumasiran se asoció con una reducción rápida y sostenida del cociente oxalato / creatinina en la orina espontánea, que fue similar en todos los subgrupos de peso. El porcentaje de reducción en la excreción urinaria de oxalato fue consistente con los resultados del estudio ILLUMINATE-A.
Nueve pacientes casi lograron la normalización (≤ 1,5 × LSN), incluido 1 paciente que había normalizado (≤ LSN) del cociente oxalato / creatinina en orina espontánea en el mes 6. Además, se observó una reducción media del oxalato plasmático del 31,7% (IC del 95%: 23,9; 39,5) desde el inicio hasta el mes 6 (media desde el mes 3 hasta el mes 6). La eGFR se mantuvo estable durante la fase de estudio de 6 meses. Se informaron dos eventos de cálculos renales después del inicio del estudio en comparación con 4 eventos de cálculos renales en 3 pacientes en el período de 12 meses antes del consentimiento informado. 14 de 18 pacientes tenían nefrocalcinosis al inicio del estudio. Los hallazgos ecográficos de los riñones después del sexto mes mostraron una mejoría en 8 pacientes, incluida una mejoría bilateral en 3 pacientes. Ninguno de los 18 pacientes desarrolló o empeoró nefrocalcinosis.

!-- GDPR -->