Lanzamiento de Tukysa para el cáncer de mama

Hasta ahora, trastuzumab más pertuzumab junto con un taxano han sido el estándar para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mama metastásico avanzado HER2 positivo.

¿Qué es Tukysa y para qué se utiliza?

Tukysa (Tucatinib) es un inhibidor de la tirosina quinasa administrado por vía oral que es altamente selectivo para el dominio de la quinasa HER2. El fármaco, en combinación con trastuzumab y capecitabina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo para HER2 que hayan recibido previamente al menos dos regímenes de tratamiento dirigidos contra HER2.

¿Cómo se usa Tukysa?

Tukysa es para uso oral y debe tomarse con 12 horas de diferencia, a la misma hora todos los días con o sin alimentos.

Dosis

La dosis recomendada es de 300 mg de tucatinib (dos comprimidos de 150 mg), administrados de forma continua dos veces al día en combinación con trastuzumab y capecitabina de acuerdo con la información del producto.

¿Cómo actúa Tukysa?

Tucatinib es un inhibidor reversible, potente y selectivo de la tirosina quinasa de HER2. En las pruebas de transmisión de señales celulares, el ingrediente activo mostró una selectividad para HER2 que fue más de 1000 veces mayor que la del receptor del factor de crecimiento epidérmico. In vitro, tucatinib inhibe la fosforilación de HER2 y HER3, lo que conduce a una inhibición de la transmisión de señales celulares aguas abajo y la proliferación celular. Esto conduce a la muerte de las células tumorales, cuyo crecimiento está controlado por HER2. In vivo, tucatinib inhibe el crecimiento de tumores influenciados por HER2. La combinación de tucatinib y trastuzumab mostró un mayor efecto antitumoral tanto in vitro como in vivo en comparación con el uso de los fármacos solos.

Contraindicaciones

Tukysa no debe usarse si es hipersensible al ingrediente activo oa cualquiera de los demás ingredientes mencionados.

Efectos secundarios

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 notificadas con más frecuencia (≥ 5%) durante el tratamiento fueron:

  • Diarrea (13%)
  • aumento del valor de ALT (6%)
  • aumento del valor de AST (5%)

Se produjeron efectos secundarios graves en el 29% de los pacientes tratados con tucatinib e incluyeron:

  • Diarrea (4%)
  • Vómitos (3%)
  • Náuseas (2%)

El 6% de los pacientes experimentaron efectos secundarios por la interrupción los más comunes de estos efectos secundarios de descontinuación fueron diarrea (1%) y valores elevados de ALT (1%). Los efectos secundarios que llevaron a una reducción de la dosis ocurrieron en el 23% de los pacientes; Las reacciones adversas más comunes que llevaron a una reducción de la dosis de tucatinib fueron diarrea (6%), aumento de ALT (5%) y aumento de AST (4%).

Interacciones

Se deben observar las siguientes interacciones durante el tratamiento con Tukysa:

  • Inductores de CYP3A / CYP2C8 Se debe evitar la coadministración de tucatinib e inductores potentes de CYP3A o CYP2C8 moderados como rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan o carbamazepina, ya que esto podría reducir el efecto de tucatinib.
  • Inhibidores de CYP2C8: debe evitarse la coadministración de tucatinib e inhibidores potentes de CYP2C8 como gemfibrozil, ya que esto podría aumentar el riesgo de toxicidad relacionada con tucatinib.
  • Sustratos de CYP3A: Tucatinib es un potente inhibidor de CYP3A. Administración simultánea con sustratos sensibles de CYP3A como alfentanilo, avanafilo, buspirona, darifenacina, darunavir, ebastina, everolimus, ibrutinib, lomitapid, lovastatina, midazolam, naloxegol, saquinavir, simvastatina, sirolimus, tranacrolavirden, pueden causar exposiciones sistémicas entre sí a estos otros sustratos. lo que puede aumentar la toxicidad asociada.
  • Sustratos de P-gp: El uso concomitante de tucatinib con un sustrato de P-gp podría conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de este sustrato, posiblemente aumentando la toxicidad asociada con el sustrato de P-gp.

Situación de estudio

La aprobación de Tukysa se basa principalmente en el ensayo clínico aleatorizado de fase II HER2CLIMB (NCT02614794), en el que pacientes con cáncer de mama metastásico (CM) recibieron trastuzumab y capecitabina con tucatinib o con placebo. Una característica única del estudio HER2CLIMB fue que de los 600 pacientes inscritos, 291 tenían metástasis cerebrales (MO) al inicio del estudio. Además, el 60% de los 291 pacientes en la línea de base tenían MO nuevas o activas, definidas como nuevas lesiones de línea de base o lesiones de línea de base no tratadas o lesiones existentes progresivas pero previamente tratadas. Por lo general, estos pacientes se excluyen de la inclusión en los ensayos clínicos. HER2CLIMB es el primer ensayo clínico aleatorizado que observa un beneficio de SG para pacientes con BC y BM. Hasta el momento, no se han aprobado medicamentos para el tratamiento sistémico de las evacuaciones intestinales.

Resultados

Tucatinib demostró ser eficaz tanto en la supervivencia libre de progresión (SLP) como en el placebo [7,8 meses frente a 5,6 meses; Cociente de riesgos instantáneos (HR): 0,54, intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,42-0,71, P <0,001] y supervivencia global (SG) (21,9 meses frente a 17,4 meses; HR: 0, IC del 66,95%: 0,50-0,87, P = 0,0048).

Entre los 511 pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio, se encontró una respuesta objetiva en el 40,6% (IC del 95%: 35,3-46,0) de los pacientes en el grupo de combinación de tucatinib y en el 22,8% (IC del 95%: 16, 7-29,8) del grupo de combinación de placebo (P <0,001). En general, los pacientes con BM constituyeron el 48% (N = 198, grupo de tucatinib) y el 46% (N = 93, grupo de control) de la población del estudio, con una duración media de la SSP de 7,6 meses (IC del 95%: 6,2-9,5) y 5,4 meses (IC del 95%: 4,1-5,7) para el brazo de prueba y el brazo de control, respectivamente.

Un análisis exploratorio de subgrupos centrado específicamente en pacientes con MO (N = 291) encontró que la adición de tucatinib mejoró la SSP intracraneal (9,9 meses versus 4,2 meses, P <0,0001; HR: 0, 48, IC del 95%: 0,34-0,69, P <0,00001) y SG (18,1 meses versus 12 meses, P = 0,005; SG HR 0,58; IC del 95%: 0,40-0, 85; P = 0,005).