Nuevo enfoque terapéutico potencial para la ELA

antecedentes

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa incurable del sistema nervioso motor. Dependiendo de la gravedad, conduce a una parálisis espástica o, a través del aumento de la debilidad muscular, a paresia y plejía. Muchos pacientes mueren pocos años después del diagnóstico. La terapia actual se limita al alivio de los síntomas.

Enzima mutada SOD1

Existe evidencia de que un plegamiento incorrecto relacionado con la mutación de la superóxido dismutasa 1 (SOD1) está involucrado en el desarrollo de ELA. Mientras que la SOD1 inalterada protege a la célula de los radicales de oxígeno, el plegamiento incorrecto presumiblemente conduce a una nueva función tóxica (ganancia de función tóxica). Se supone que un residuo de triptófano en la posición 32 (W32) es en parte responsable de esto.

Nuevo enfoque terapéutico

Biólogos de la Universidad de Alberta investigaron la cuestión de si el residuo de triptófano en W32 podría ser un enfoque prometedor para una terapia nueva y más eficaz para la ELA. También examinaron el efecto de la telbivudina sobre la toxicidad del SOD1 mal plegado. Publicaron sus resultados en la revista Neurobiology of Disease [1].

El establecimiento de metas

El estudio tenía como objetivo responder a las preguntas de si la posición W32 y, en particular, el residuo de triptófano contribuye a la toxicidad de SOD1 y si W32 ofrece un objetivo adecuado para un enfoque terapéutico farmacológico. Los investigadores también examinaron si el ingrediente activo telbivudina reduce la toxicidad del SOD1 mal plegado.

metodología

El estudio se realizó con pez cebra. En la etapa embrionaria, se inyectó a los animales un ARNm de SOD1 de tipo salvaje humano que codificaba la expresión de la enzima con un residuo de triptófano en W32. A modo de comparación, otro grupo de pez cebra recibió inyecciones de un ARNm de SOD1 con una serina en lugar del residuo de triptófano. Los criterios de valoración del estudio fueron la morfología de los axones y el comportamiento de nado de los peces.

Búsqueda y prueba de ingredientes activos

Mediante simulaciones por computadora, los investigadores buscaron candidatos a fármacos que se unieran a W32 en el modelo. La telbivudina (L-timidina) fue seleccionada como un candidato prometedor para la prueba de eficacia porque se considera de baja toxicidad, puede atravesar la barrera hematoencefálica y ya está aprobada para el tratamiento de la hepatitis B.

Resultados

El pez cebra con el tipo salvaje SOD1 y un residuo de triptófano en W32 desarrolló axonopatía y mostró trastornos de la natación debido a déficits motores. Los peces con el residuo de serina, por otro lado, mostraron síntomas más leves y axonopatía menos pronunciada. En el pez cebra, la telbivudina pudo reducir la toxicidad de SOD1, mejorar la salud de las neuronas motoras y mejorar la movilidad de los animales.

Conclusión

Los resultados de la primera parte del estudio sugieren que la posición W32 tiene una influencia significativa en la toxicidad de SOD1. La segunda parte del estudio mostró que la telbivudina puede reducir las propiedades tóxicas de SOD1 y así mejorar la salud de los peces. Estos resultados dan la esperanza de que se pueda desarrollar por primera vez una terapia contra la ELA que ralentice eficazmente la progresión de la enfermedad y mejore significativamente la calidad de vida de los pacientes [2]. Se necesitan más estudios para validar el nuevo enfoque terapéutico.