¿Oligonucleótidos antisentido como enfoque terapéutico causal para la enfermedad de Huntington?

antecedentes

La enfermedad de Huntington es una enfermedad que se hereda como un rasgo autosómico dominante. Es una enfermedad neurodegenerativa y está causada por una repetición de trinucleótidos CAG en el gen de la huntingtina (HTT). Esto crea una proteína huntingtina mutada con una estructura molecular defectuosa. Causado por una inexorable desaparición de neuronas, los pacientes sufren un trastorno progresivo del movimiento con contracciones musculares involuntarias y descoordinadas y cambios psicológicos. Esta enfermedad crónica conduce a la muerte del paciente después de un promedio de 15 años. Actualmente no existe una terapia para la enfermedad. Sin embargo, actualmente se están investigando algunos enfoques terapéuticos en estudios.

La profesora Christine Klein, presidenta de la Sociedad Alemana de Neurología (DGN) informa [1]: "Las terapias comienzan en ciertos puntos del proceso de lectura del ADN o en la expresión de la huntingtina, es decir, la formación de la proteína defectuosa".

En el presente estudio, se investigó el ingrediente activo IONIS-HTTRX, un oligonucleótido antisentido. IONIS-HTTRX está diseñado para inhibir el ARN mensajero de HTT y reducir así la concentración de la proteína huntingtina mutada. Dado que los oligonucleótidos antisentido no pueden atravesar la barrera hematoencefálica, deben inyectarse intratecalmente.

El establecimiento de metas

En el presente estudio, se investigó la seguridad y eficacia del IONIS-HTTRX, un oligonucleótido antisentido [2].

metodología

El grupo de trabajo de Tabrizi llevó a cabo un estudio de fase 1-2a, aleatorizado, doble ciego. Se incluyeron pacientes adultos de Chora Hungtington con enfermedad temprana. Fueron asignados al azar para recibir IONIS-HTTRX o placebo en una proporción de 3: 1 cada 4 semanas en cuatro dosis como un bolo intratecal.

La elección de la dosis se determinó mediante estudios preclínicos con ratones y primates no humanos.

El criterio de valoración principal del estudio fue la seguridad de la sustancia y el criterio de valoración secundario fue la farmacocinética de IONIS-HTTRX y la concentración de la proteína huntingtina mutada en el líquido cefalorraquídeo.

Resultados

En el presente estudio se incluyeron un total de 46 pacientes con enfermedad de Huntington. 34 de ellos fueron asignados aleatoriamente al grupo IONIS-HTTRX y 12 pacientes recibieron placebo. El grupo IONIS-HTTRX recibió el ingrediente activo en dosis crecientes de 10 mg a 120 mg. Cada paciente recibió las cuatro dosis de fármaco y completó el estudio.

Se produjeron reacciones adversas al fármaco de grado 1 y 2 en el 98% de los pacientes. No hubo efectos adversos graves en los pacientes con IONIS-HTTRX. Tampoco hubo cambios clínicamente relevantes en los parámetros de laboratorio.

El tratamiento con IONIS-HTTRX resultó en una reducción dependiente de la dosis en la proteína huntingina mutada en el líquido cefalorraquídeo.
(Cambio porcentual promedio basado en el valor base: 10% en el grupo de placebo; en el grupo de IONIS-HTTRX: -20% con 10 mg del ingrediente activo, -25% con 30 mg, -28% con 60 mg, -42% con 90 mg y -38% a 120 mg de principio activo).

Las pruebas funcionales neurológicas, cognitivas y psiquiátricas no mostraron diferencias entre el inicio y el final del estudio.

Conclusión

Los autores del estudio concluyeron que la administración intratecal de IONIS-HTTRX no parece estar asociada con reacciones adversas graves a los medicamentos en pacientes con enfermedad de Huntington temprana. También observaron una reducción dependiente de la dosis en la concentración de la proteína huntingtina mutada.

Sin embargo, los autores señalaron expresamente que del estudio no se podía derivar ninguna declaración estadística sobre la eficacia clínica del ingrediente activo. El profesor Dr. medicina Alexander Münchau, director del Centro de Enfermedades Raras de Lübeck (ZSE), explica: “Es una señal muy prometedora que se haya reducido la expresión de la proteína huntingtina defectuosa en el licor. Sin embargo, todavía no sabemos finalmente hasta qué punto la concentración de Htt causa la enfermedad o es solo un parámetro sustituto. Debe enfatizarse que hasta el momento no hay evidencia confiable de que la disminución de la huntingtina en el LCR también conduzca a una mejora en el cuadro clínico. El número de pacientes y la duración del estudio simplemente no fueron suficientes para esto en este estudio de fase 2 ".

panorama

El estudio de fase 3 controlado con placebo "GENERATION-HD1" comenzó en 2018, en el que también participan cinco centros alemanes. Aquí se incluirán 660 pacientes sintomáticos y se les administrará el oligonucleótido antisentido en varias dosis.

"Además de extensas pruebas de laboratorio, el protocolo del estudio también prevé una serie de pruebas clínicas sobre el curso motor, cognitivo y psicosocial de la enfermedad", explica Münchau, "de modo que, con suerte, sabremos en un futuro previsible si la terapia será también muestran los efectos clínicos que esperábamos con urgencia ".