Verubecestat acelera la enfermedad de Alzheimer

antecedentes

Verubecestat es un inhibidor de beta-secretasa que se administra por vía oral (enzima 1 [BACE-1] que escinde la proteína precursora del amiloide del sitio β), que bloquea la producción de beta-amiloide (Aβ). Se cree que la inhibición de la beta-secretasa ralentiza la enfermedad de Alzheimer. En un estudio de pacientes con demencia leve a moderada debido a la enfermedad de Alzheimer, Verubecestat no previno la progresión clínica. La enfermedad de Alzheimer prodrómica brinda la oportunidad de probar los efectos de los medicamentos que afectan el depósito de amiloide en el cerebro antes de la aparición de la demencia.

El establecimiento de metas

Un equipo científico internacional liderado por el Dr. Michael Egen de Merck en Kenilworth, EE. UU., Y de varios institutos universitarios e institutos de investigación, examinaron los efectos del verubecestat en comparación con el placebo en pacientes con trastornos de la memoria y niveles aumentados de amiloide cerebral [1].

metodología

En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (Ensayo de eficacia y seguridad de Verubecestat en participantes con enfermedad de Alzheimer prodrómica [APECS]), pacientes con trastornos de la memoria y niveles elevados de amiloide cerebral, cuya afección aún no cumplía con la definición de caso de demencia, se administraron durante un período de tiempo Administración oral de 12 mg o 40 mg de verubecestat por día o placebo durante 104 semanas.

La medida de resultado primaria fue el cambio en la Escala de calificación de la demencia clínica (CDR-SB - Suma de casillas; 0 a 18 puntos, donde los valores más altos indican habilidades cognitivas y cotidianas más deficientes).

Resultados

El estudio se terminó de forma prematura. Se inscribieron 1.454 pacientes. Se trató a 485 pacientes con una dosis diaria de 12 mg de verubecestat, 484 con una dosis diaria de 40 mg y 485 con placebo. Un total de 234, 231 y 239 pacientes en cada grupo completaron la participación en el estudio de 104 semanas.

El cambio medio desde el inicio hasta la semana 104 en CDR-SB fue +1,65 en el grupo de 12 mg, +2,02 en el grupo de 40 mg y +1,58 en el grupo de placebo (P. = 0,67 para la comparación entre la dosis de 12 mg y placebo; P = 0,01 para la comparación entre la dosis de 40 mg y el placebo).Por tanto, el resultado del tratamiento para el grupo con la dosis más alta fue peor que para el grupo placebo.

Los investigadores determinaron una tasa de progresión a la demencia de 24,5, 25,5 y 19,3 casos por 100 pacientes-año en el grupo de 12 mg, el grupo de 40 mg y el grupo de placebo (índice de riesgo para 40 mg frente a placebo: 1,38).

Hubo más eventos adversos en los grupos de verubecestat que en el grupo de placebo.

Conclusión

Verubecestat no mejoró el estado clínico de demencia en pacientes con enfermedad de Alzheimer prodrómica. Algunos parámetros sugirieron que las habilidades cognitivas y cotidianas eran peores en los pacientes que recibieron verubecestat que en los que recibieron placebo.

Se ha demostrado que la inhibición de BACE reduce la formación de placa amiloide en el cerebro en experimentos con animales y estudios preclínicos [2]. Esto también pareció funcionar en numerosos estudios clínicos con estos ingredientes activos. Sin embargo, el primer estudio de fase 2 (LY2886721 de Lilly) se interrumpió debido al aumento de los valores hepáticos. Los estudios con el ingrediente activo atabecestat de Janssen (estudio TEMPRANO) y con Lanabecestat de AstraZeneca / Lilly también terminaron prematuramente. También con Lanabecestat, los resultados indicaron un efecto negativo de la terapia.

Se desconoce por qué los inhibidores de BACE aceleran el deterioro cognitivo en lugar de ralentizarlo. Los investigadores de Merck especulan que BACE-1 podría ser importante para la función sináptica normal y que una inhibición excesiva sería bastante desfavorable. La investigación con los inhibidores de la secretasa aún está en curso. Actualmente se están investigando en estudios de fase 2/3 otros inhibidores de BACE, como elenbecestat (Biogen / Eisai) y umibecestat (Novartis / Amgen).

El estudio fue financiado por Merck Sharp & Dohme y está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT01953601.

!-- GDPR -->