Modelo celular para la enfermedad de Parkinson esporádica

antecedentes

En la enfermedad de Parkinson neurodegenerativa, existe una deficiencia de dopamina causada por la muerte de las neuronas dopaminérgicas. La deficiencia de dopamina conduce a los síntomas conocidos, como temblores y movimientos lentos.

Aproximadamente del 5 al 10% de los pacientes de Parkinson tienen una mutación monogénica definida, como una mutación puntual o una duplicación en el gen de la α-sinucleína (SNCA). Se conocen un total de más de diez genes. Todas las mutaciones conocidas tienen en común que la proteína mutada α-sinucleína se deposita en las neuronas dopaminérgicas. El sistema de limpieza lisosomal de las células descompone estos agregados siempre que no sean demasiado pronunciados o la limpieza lisosomal también funcione.

Hasta ahora, poca investigación sobre la forma esporádica de la enfermedad de Parkinson

La mayoría de los pacientes de Parkinson, sin embargo, presentan una enfermedad esporádica en la que no se encuentran mutaciones genéticas. Muchos factores parecen unirse aquí, como una mayor producción de α-sinucleína debido a factores ambientales o múltiples variantes genéticas pequeñas que se consideran "asociadas con el Parkinson". En general, según el profesor Dr. medicina Günter Höglinger de la Sociedad Alemana de Neurología (DGN), según los conocimientos actuales, también tiene una patología sinucleína [1].

"Hasta ahora, la investigación se ha centrado principalmente en enfermedades de Parkinson hereditarias claramente definidas con el fin de comprender los mecanismos celulares y moleculares básicos en primer lugar", explica el profesor Höglinger. "A partir de esto se derivaron líneas celulares y modelos animales para desarrollar y probar fármacos".

El establecimiento de metas

Investigador alrededor del Dr. En un estudio actual, Alexander H. Laperle del Instituto de Medicina Regenerativa de la Junta de Gobernadores de Cedars-Sinai, Los Ángeles (EE.UU.) examinó cultivos celulares creados a partir de células de pacientes con "enfermedad de Parkinson de inicio joven" [2].

metodología

En el estudio, se crearon cultivos celulares a partir de células de pacientes que desarrollaron la enfermedad de Parkinson antes de los 50 años ("Enfermedad de Parkinson de inicio joven") y que no tenían ningún defecto genético conocido. Tampoco hubo casos de Parkinson en las familias de los pacientes.

Se realizó la secuenciación del genoma completo. Los investigadores también cultivaron células madre pluripotentes (iPSC) a partir de fibroblastos de estos pacientes, las introdujeron en un sistema de cultivo celular y diferenciaron neuronas dopaminérgicas de ellas.

Resultados

La secuenciación del genoma completo reveló variantes de riesgo individuales asociadas al Parkinson en muchos participantes del estudio.

Se detectaron concentraciones aumentadas de α-sinucleína y proteína quinasa Cα fosforilada en las neuronas dopaminérgicas cultivadas. Además, las células mostraron un metabolismo lisosómico reducido. Además, el cultivo celular permitió la investigación de nuevos enfoques terapéuticos. Por ejemplo, los investigadores agregaron un activador de lisosomas (éster de forbol, PEP005) al cultivo celular, con lo cual se redujo la acumulación patológica de α-sinucleína.

Conclusión

En su estudio, los investigadores pudieron establecer por primera vez un modelo celular de la enfermedad de Parkinson esporádica, que también se puede utilizar para probar medicamentos. El estudio mostró que los ésteres de forbol son candidatos prometedores.

Los resultados del estudio también muestran que la forma esporádica de la enfermedad de Parkinson también se ve afectada en la purificación de las células lisosomales, posiblemente desde el nacimiento. "Pensando más en el futuro, la constelación de riesgo de Parkinson o la puntuación de riesgo poligénico podrían ofrecerse como parte del cribado neonatal metabólico establecido y la terapia para los pacientes afectados iniciada en una etapa temprana", explica el profesor Dr. Peter Berlit, secretario general de la DGN. "Además, el nuevo enfoque puede permitir el desarrollo de terapias dirigidas para todos los pacientes de Parkinson".