Astrocitoma: nuevos enfoques terapéuticos para células tumorales en fase de reposo

antecedentes

El astrocitoma pilocítico (PA) es el tumor cerebral más común en la infancia, que se caracteriza por la activación constitutiva de MAPK (proteína quinasas activadas por mitógenos). OIS (senescencia inducida por oncógenos) se activa a través de la ruta de la señal MAPK, que a su vez puede conducir a un comportamiento de crecimiento impredecible de un PA. Una característica de las células senescentes es el SASP (fenotipo secretor dependiente de la senescencia), en el que se liberan citocinas inflamatorias, factores de crecimiento y proteasas.
Se ha comprobado que el SASP también juega un papel regulador en el OIS. Sin embargo, se desconocen los mecanismos implicados en la AP.

El establecimiento de metas

Juliane Buhl, científica del Hopp Children's Tumor Center Heidelberg (KiTZ) y primera autora de la publicación, examinó la presencia del SASP en un modelo de cultivo celular de PA derivado del paciente, DKFZ-BT66, y analizó sus efectos sobre el OIS observado en el PA [1, 2].

Métodos

En el modelo de cultivo, se puede hacer que las células cambien entre proliferación y OIS usando doxiciclina. Los investigadores examinaron ambas condiciones utilizando perfiles de expresión génica (GEP), Western blot, ELISA y pruebas de viabilidad celular. Los tumores de PA primarios se analizaron utilizando GEP y ensayo multiplex.

Resultados

Buhl y sus colegas encontraron factores característicos para el SASP tanto en AP humano primario como en murino y regulados positivamente durante OIS en células DKFZ-BT66. Con medio adecuadamente acondicionado, pudieron inducir una parada del crecimiento de las células PA en proliferación. Los factores SASP IL1B e IL6 se regularon positivamente en la PA primaria. Las vías metabólicas de ambos factores fueron reguladas en el DKFZ-BT66 durante el OIS.

La estimulación con rIL1B (interleucina-1 beta recombinante), pero no con rIL6 (inteleucina-6 recombinante), redujo el crecimiento de células DKFZ-BT66 e indujo la SASP. Con un tratamiento antiinflamatorio con dexametasona, las células envejecidas podrían volver a la fase de crecimiento y suprimirse el SASP.

Los investigadores también demostraron que las células senescentes DKFZ-BT66 respondieron a la inhibición de las proteínas antiapoptóticas Pan-BCL. La fuerte expresión de IL1B y SASP en tumores PA se asoció con una supervivencia libre de progresión favorable.

Conclusión

Buhl y sus colegas pudieron demostrar que el SASP regula el OIS en la AP pediátrica. IL1B juega un papel relevante en esto. La extensión del SASP podría permitir pronósticos sobre la progresión en pacientes con PA.

“Nuestro descubrimiento deja en claro por qué muchos tumores permanecen en una fase latente durante mucho tiempo, durante la cual apenas responden a la quimioterapia. Sin embargo, asumimos que podemos atacar específicamente las células con ciertos medicamentos, los llamados senolíticos. Basándonos en estos resultados, actualmente estamos examinando la posibilidad de un estudio clínico con senolíticos en AP de niños ", explica Till Milde, líder de grupo en KiTZ, científico de DKTK en el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) y médico senior del Hospital Universitario de Heidelberg .

La investigación se llevó a cabo en el Centro Everest para la Investigación del Tumor Cerebral Pediátrico de Bajo Grado, ubicado en el KiTZ y el University College of London. El proyecto fue financiado por la organización benéfica británica Brain Tumor Charity.