La inmunoterapia en pacientes jóvenes con neuroblastoma se vuelve más tolerable

antecedentes

La inmunoterapia con el anticuerpo monoclonal quimérico anti-GD2 dinutuximab en combinación con el factor de estimulación de colonias de granulocitos y macrófagos alternos e interleucina-2 intravenosa (IL-2) mejora la tasa de supervivencia en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo.

El establecimiento de metas

El objetivo del presente estudio fue evaluar la supervivencia libre de eventos después del tratamiento con ch14.18 / CHO (dinutuximab beta) e IL-2 subcutánea en comparación con dinutuximab beta solo en niños y adolescentes con neuroblastoma de alto riesgo [1, 2]. .

metodología

Un equipo de investigación dirigido por el profesor Holger N. Lode del Centro Médico Universitario Greifswald en cooperación con la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica - Neuroblastoma (SIOPEN) llevó a cabo un estudio de fase 3 internacional, abierto, aleatorizado y controlado (HR-NBL1 / SIOPEN) con pacientes con neuroblastoma de alto riesgo realizados en 104 instalaciones en 12 países.

Fueron elegibles para el estudio pacientes de 1 a 20 años con un neuroblastoma amplificado con MYCN de estadios 2, 3 o 4S o con un neuroblastoma de cualquier estado de MYCN en estadio 4. Los pacientes debían recibir tratamiento de inducción previo con múltiples agentes y uno tenía demostró una respuesta predeterminada a la terapia. Además, deben haber recibido terapia de dosis alta y radiación en el sitio del tumor primario.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con dinutuximab beta (20 mg / m2 por día durante 5 días consecutivos) o con dinutuximab beta más IL-2 subcutánea (6 × 106 UI / m2 por día los días 1-5 y los días 8-12). de cada ciclo en forma de infusión). Todos los participantes recibieron isotretinoína oral (160 mg / m2 por día durante dos semanas) durante seis ciclos antes del primer ciclo de inmunoterapia y después de cada ciclo de inmunoterapia. El criterio principal de valoración fue la supervivencia sin complicaciones a los 3 años.

Resultados

Entre octubre de 2009 y agosto de 2013, 200 pacientes pudieron ser asignados a tratamiento con dinutuximab beta y 206 pacientes a tratamiento con dinutuximab beta más IL-2. La mediana de seguimiento fue de 4,7 años. Debido a las toxicidades, 117 pacientes (62%) en el grupo de dinutuximab beta / IL-2 y 160 pacientes (87%) en el grupo de dinutuximab beta recibieron el tratamiento planificado (p <0,0001).

La supervivencia a 3 años sin eventos fue del 56% (IC del 95%: 49-63%) con dinutuximab beta y del 60% (53-66%) con dinutuximab beta / IL-2 (p = 0,76). Dos pacientes de cada grupo murieron debido a toxicidades (insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión pulmonar debido al síndrome de extravasación capilar, síndrome de dificultad respiratoria aguda relacionado con la infección, infección por hongos e insuficiencia orgánica múltiple, fibrosis pulmonar).

Los efectos secundarios de Grado 3 y 4 más frecuentes fueron reacciones de hipersensibilidad (10% de los pacientes del grupo de dinutuximab beta frente al 20% de los pacientes del grupo de dinutuximab beta / IL-2), pérdida de líquido de los capilares (4% frente a 20% de los pacientes del grupo de dinutuximab beta / IL-2). 15%), fiebre (14% frente a 40%), infección (25% frente a 33%), dolor relacionado con la inmunoterapia (16% frente a 26%) y deterioro del estado general (16% frente a 41%).

Conclusión

Los datos del estudio no proporcionaron evidencia de que agregar IL-2 a la inmunoterapia con dinutuximab beta mejorara los resultados en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo que habían respondido al tratamiento estándar de inducción y consolidación.

La IL-2 en combinación con dinutuximab beta se asoció con una mayor toxicidad que el dinutuximab beta solo. Por lo tanto, los autores recomiendan dinutuximab beta e isotretinoína sin IL-2 subcutánea como atención estándar hasta que estén disponibles los resultados de los estudios aleatorizados en curso con un plan de tratamiento modificado para dinutuximab beta e IL-2.

El estudio fue financiado por la 5ª Beca de Trabajo Marco de la Comisión Europea, St. Anna Children's Cancer Research y la ARC Foundation pour la recherche sur le Cancer. Está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT01704716 y en la base de datos EudraCT con el número 2006-001489-17.

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