Letra de mano roja sobre fluoropirimidinas

Resumen

Los pacientes con deficiencia parcial o total de dihidropirimidina deshidrogenasa (deficiencia de DPD) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave cuando se tratan con fluoropirimidinas, incluido 5-fluorouracilo (5-FU) y sus profármacos capecitabina y tegafur.

Por lo tanto, deben observarse las siguientes instrucciones:

  • Se debe determinar el fenotipo y / o genotipo antes de iniciar el tratamiento con fluoropirimidinas.
  • El tratamiento con fármacos que contienen 5-FU, capecitabina o tegafur está contraindicado en pacientes con deficiencia completa conocida de DPD.
  • Se debe considerar una dosis inicial reducida en pacientes con deficiencia parcial de DPD identificada.
  • En pacientes que reciben infusiones continuas de 5-fluorouracilo, la monitorización de fármacos terapéuticos (TDM) de 5-fluorouracilo puede mejorar los resultados clínicos.

Antecedentes del problema de seguridad

Las fluoropirimidinas pertenecen al grupo de principios activos de los citostáticos y están disponibles en diferentes formas de dosificación:

  • 5-FU parenteral: componente de la terapia estándar para un gran número de tumores malignos, incluido el cáncer de colon, páncreas, estómago, mama y cabeza y cuello, que se utiliza principalmente en combinación con otros medicamentos contra el cáncer;
  • Capecitabina: profármaco oral de 5-FU, indicado para el tratamiento de cánceres de colon, estómago y mama;
  • Tegafur: profármaco oral de 5-FU, disponible en combinación con dos moduladores del metabolismo del 5-FU, gimeracilo y oteracilo, que se utiliza para tratar el cáncer gástrico.

Farmacología de la DPD

La dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es la enzima que limita la velocidad del catabolismo del 5-FU.La actividad de DPD está sujeta a una gran variabilidad, siendo rara la deficiencia completa de DPD (0,01-0,5% de los caucásicos). Aproximadamente del 3 al 9% de la población caucásica se ve afectada por una deficiencia parcial de DPD.

La función de la enzima DPD alterada aumenta el riesgo de toxicidad grave o potencialmente mortal en pacientes tratados con 5-FU o sus profármacos. A pesar de los resultados negativos de la prueba para una deficiencia de DPD, aún puede ocurrir una toxicidad severa.

Preocupaciones de seguridad

Existen las siguientes preocupaciones de seguridad con el tratamiento:

  • Los pacientes con deficiencia completa de DPD tienen un alto riesgo de toxicidad potencialmente mortal o fatal y no deben ser tratados con fluoropirimidinas.
  • Los pacientes con deficiencia parcial de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad grave y potencialmente mortal. Se debe considerar una dosis inicial reducida para limitar el riesgo de toxicidad grave. Las dosis posteriores pueden aumentarse en ausencia de toxicidad grave, ya que no se ha demostrado la eficacia de una dosis reducida.

recomendaciones

Verifique la actividad de DPD antes de comenzar el tratamiento.

Para identificar a los pacientes con riesgo de toxicidad grave, a pesar de las incertidumbres sobre la metodología de prueba óptima, se recomienda realizar pruebas de deficiencia de DPD antes de comenzar el tratamiento.

Tanto el genotipado del gen que codifica DPD (DPYD) como el fenotipado midiendo el nivel de uracilo en la sangre son métodos aceptables.

Genotipado

Cuatro variantes del genotipo DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T y c.1236G> A / HapB3) se asocian con un mayor riesgo de toxicidad grave.

Otras variantes raras del genotipo DPYD también pueden estar asociadas con un mayor riesgo de toxicidad grave.

Fenotipado

Una deficiencia de DPD se asocia con un aumento de los niveles de uracilo en el plasma antes del inicio del tratamiento. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 16 ng / ml y <150 ng / ml es un indicador de una deficiencia parcial de DPD, mientras que un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng / ml es un indicador de una deficiencia completa de DPD.

Monitorización de fármacos terapéuticos

Antes de la terapia, un TDM de 5-FU, además de las pruebas de DPD, puede mejorar los resultados clínicos en pacientes que reciben tratamiento continuo con 5-FU intravenoso.
El AUC objetivo debe estar entre 20 y 30 mg x h / l.

Notificación de reacciones adversas a medicamentos

Se solicita a los miembros de las profesiones de la salud que informen de cualquier sospecha de efectos secundarios al titular de la autorización correspondiente o su representante. Alternativamente, los casos sospechosos de efectos adversos también pueden notificarse al Instituto Federal de Medicamentos y Productos Sanitarios (BfArM).