Carta de Mano Roja a Ondexxya (Andexanet alfa)

En coordinación con la Agencia Europea de Medicamentos y el Instituto Paul Ehrlich, Portola Netherlands B.V. En relación con Ondexxya (Andexanet alfa), proporcione información sobre:

Resumen

  • La monitorización del tratamiento con andexanet alfa no debe basarse en la actividad anti-FXa.
  • Las pruebas comerciales de actividad anti-FXa no son adecuadas para medir la actividad anti-FXa después de la administración de andexanet alfa. En estas pruebas, el inhibidor de FXa se disocia de andexanet alfa. Esto conduce a la detección de niveles de actividad anti-FXa falsamente elevados y, por lo tanto, a una subestimación significativa de la actividad de abolición de andexanet alfa.
  • La monitorización del tratamiento debe basarse principalmente en parámetros clínicos que indiquen una respuesta adecuada (es decir, logro de la hemostasia), ineficacia (es decir, resangrado) y eventos adversos (es decir, eventos tromboembólicos).
  • Debido a la naturaleza de estos problemas de seguridad, le pedimos que también envíe esta información a laboratorios contratados internos y externos.

Antecedentes del problema de seguridad

Andexanet alfa está indicado para su uso en pacientes adultos tratados con un inhibidor directo de FXa (apixaban o rivaroxaban) cuando se requiere anticoagulación debido a una hemorragia incontrolable o potencialmente mortal.

En muestras de plasma de pacientes que contienen andexanet alfa, la metodología clínica comercial actual para las pruebas anti-FXa produce resultados falsamente elevados para la actividad anti-FXa debido a un factor de dilución alto en las pruebas. De manera similar a como los inhibidores de FXa se unen reversiblemente a FXa nativo, Andexanet alfa también se une reversiblemente a los inhibidores de FXa. La unión reversible alcanza un estado de equilibrio general que corresponde a la constante de disociación (Kd) de andexanet alfa para los inhibidores de FXa.

Si la muestra no está diluida (como el plasma del paciente), el equilibrio de la reacción favorece el estado "unido". Si la muestra se diluye significativamente, la velocidad de unión disminuye porque el inhibidor y andexanet alfa tienden a eliminarse más físicamente. Por tanto, una alta dilución de la muestra conduce a un cambio en el equilibrio de unión / desvinculación del inhibidor de Andexanet al estado libre. Esto aumenta la cantidad de inhibidor de FXa en estado libre o no unido. El resultado es una mayor cantidad del inhibidor que es farmacológicamente activo en la prueba anti-FXa. Esto puede llevar a una subestimación de la actividad de cancelación de Andexanet y un aumento falso de la actividad anti-FXa, lo que puede afectar la decisión de la terapia.

Tenga en cuenta que la dilución de las muestras de plasma que no contienen andexanet alfa no tiene ningún efecto sobre la actividad anti-FXa, ya que el efecto de la disociación sobre el complejo inhibidor de andexanet no es un problema en este caso.

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